【摘要】：慢性阻塞性肺病(COPD)是世界范圍內(nèi)第三大死因,其特點(diǎn)是對(duì)有害顆�；驓怏w產(chǎn)生慢性炎癥反應(yīng)而造成持續(xù)的氣流限制。香煙煙霧和環(huán)境污染是導(dǎo)致死亡的主要原因。吸煙引起異常炎癥反應(yīng)、細(xì)胞衰老、線粒體功能障礙和代謝紊亂。雖然醫(yī)療和治療已經(jīng)取得了進(jìn)展,但沒有有效的治療方法來阻止或逆轉(zhuǎn)COPD/肺氣腫的肺破壞。目前的藥物治療不能減緩慢性阻塞性肺疾病(COPD)的造成的肺損傷。AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)是控制能量平衡和脂代謝的重要信號(hào)整合因子,但目前還沒有關(guān)于AMPK在肺氣腫發(fā)生過程中減少炎癥反應(yīng)和細(xì)胞衰老的研究,因此我們猜想AMPK能減少炎癥反應(yīng)、衰老和肺損傷。為了驗(yàn)證我們的猜想,我們用香煙煙霧提取物(CSE)處理人支氣管上皮細(xì)胞(BEAS-2B)和小氣道上皮細(xì)胞(SAECs),同時(shí)加入特定AMPK激活物(AICAR,1 mM)和抑制劑(Compound C,5μM),實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在CSE處理下,導(dǎo)致了BEAS-2B和SAEC中的促炎因子IL-6和IL-8的顯著釋放,而AMPK激活物(AICAR,1mM)能夠減少促炎因子IL-6和IL-8的釋放和有效降低細(xì)胞衰老相關(guān)蛋白的表達(dá),抑制劑(Compound C,5μM)卻增加促炎因子IL-6和IL-8的釋放和增加細(xì)胞衰老相關(guān)蛋白的表達(dá)。使用彈性蛋白酶注射構(gòu)造的小鼠肺氣腫模型,并灌胃給予AMPK激活劑二甲雙胍和抑制劑Compound C。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí),AMPK可預(yù)防性降低肺氣腫小鼠體內(nèi)促炎細(xì)胞因子的釋放和細(xì)胞衰老相關(guān)蛋白的表達(dá),AMPKα1/α2基因的敲除增加了BEAS-2B細(xì)胞衰老前基因(如p16、p21和p66shc)的表達(dá),預(yù)防性注射AMPK激活劑二甲雙胍(50和250 mg/kg)可減緩這一過程,而Compound C(4和20 mg/kg)卻加重彈性蛋白酶誘導(dǎo)的肺空域擴(kuò)大、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞衰老。此外,二甲雙胍還可使肺氣腫的肺組織中的線粒體蛋白SOD 2和SIRT 3的表達(dá)進(jìn)一步減少。因此本研究證實(shí)AMPK可減少COPD/肺氣腫的異常炎癥反應(yīng)和細(xì)胞衰老,是COPD/肺氣腫的潛在治療靶點(diǎn)。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R563

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本文編號(hào)：2644162