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  本文關鍵詞：PPARα、PPARγ在利福平合用異煙肼誘導的大鼠肝損傷中的作用及其機制的初步探討，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《北京協(xié)和醫(yī)學院》 2015年

PPARα轉(zhuǎn)基因小鼠在毒理學評價中的應用&含蒽醌成分的決明子原料藥安全性評價研究

賀銀麗  

【摘要】：過氧化物酶體增殖激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors, PPARs)是核受體家族中的配體激活受體,有三個不同亞型,包括α, β,γ。PPARα通過基因轉(zhuǎn)錄控制氧化物酶、線粒體的β-氧化途徑、脂肪酸攝取和甘油三脂的分解,從而影響脂質(zhì)代謝。PPARα激動劑在臨床上主要應用于高甘油三酯血癥的治療。轉(zhuǎn)基因動物模型是基因組中含有外來遺傳物質(zhì)的動物,可建立敏感動物品系及人類相同疾病的動物模型,在藥物安全評價中,與傳統(tǒng)動物模型比較,具有敏感性高、結(jié)果真實可靠、外推性強、時間短等優(yōu)勢。本實驗使用PPARα激動劑氯貝丁酯和吲哚美辛來驗證PPARα轉(zhuǎn)基因小鼠在評價PPARα激動劑類藥物毒性時,是否比傳統(tǒng)動物更敏感。1.氯貝丁酯毒性試驗8周齡PPARa轉(zhuǎn)基因小鼠和C57BL/6J小鼠各28只,雌雄各半,分別隨機分成3組,氯貝丁酯高劑量組(400mg/kg,10只)、氯貝丁酯低劑量組(300mg/kg,10只)、溶媒對照組(1%羧甲基纖維素鈉,8只)。連續(xù)灌胃一個月,給藥結(jié)束后檢測血液學指標,血生化指標,心臟、肝臟、腎臟臟器系數(shù)及其病理改變,并觀察動物的一般生長情況。結(jié)果表明：PPARα轉(zhuǎn)基因小鼠在評價PPARα激動劑的肝臟毒性和腎臟毒性時,比傳統(tǒng)C57BL/6J野生小鼠更敏感,是一個新的動物模型。2.吲哚美辛毒性試驗8周齡PPARa轉(zhuǎn)基因小鼠和C57BL/6J/、鼠各28只,雌雄各半,分別隨機分成3組,吲哚美辛高劑量組(3mg/kg,10只)、吲哚美辛低劑量組(2mg/kg,10只)、溶媒對照組(1%羧甲基纖維素鈉,8只)。連續(xù)灌胃一個月,給藥結(jié)束后檢測血液學,血生化指標,肝臟、腎臟臟器系數(shù)及病理改變,并觀察動物的一般生長情況。結(jié)果表明PPARα轉(zhuǎn)基因小鼠在評價吲哚美辛的血液系統(tǒng)毒性時,比傳統(tǒng)C57BL/6J野生小鼠更敏感,是一個新的動物模型。決明子(semen cassiae)為豆科植物決明或小決明的干燥成熟種子,具有清熱明目、潤腸通便等功效,臨床上常用于治療高血脂、高血壓、便秘等疾病。其中主要含有蒽醌類化合物(如大黃素、大黃酚等)、苯并吡酮類化合物、蛋白質(zhì)和氨基酸等。其中蒽醌類物質(zhì)是其主要活性成分,蒽醌在表現(xiàn)出廣泛藥理作用的同時,也表現(xiàn)出多種毒副作用。在臨床使用中,服用蒽醌類瀉藥會導致大腸黑病變(Melanosis coli, MC);在動物實驗中,蒽醌類化合物亦表現(xiàn)出肝毒性、腎毒性、生殖系統(tǒng)毒性等。為了研究決明子水提物的毒性,我們分別對決明子水提物的濃縮液和凍干粉進行了4周、7周的毒性研究。觀察出現(xiàn)毒性反應的靶器官,尋找決明子水提物的最大無作用劑量和最小有作用劑量,為后期決明子一年慢性毒性試驗提供劑量依據(jù)。1.決明子水提物濃縮液急性毒性試驗40只SD大鼠,雌雄各半,隨機分為2組,急性毒性給藥組(24g生藥/kg BW)、和對照組(純水)。灌胃給藥1日,給藥后密切觀察動物的一般狀態(tài)。給藥后第7天、14天各劑量組分別取一半動物,測定血液學、血清生化學指標。在本實驗室條件下,大鼠未發(fā)生死亡現(xiàn)象,也未出現(xiàn)與供試品有關的毒理學改變。2.決明子水提物一年慢性毒性試驗預試驗2.1決明子水提物濃縮液的4周毒性試驗60只SD大鼠,雌雄各半,隨機分成3組,決明子高劑量組(16g生藥/kg BW)、決明子低劑量組(8g生藥/kgBW)、溶媒對照組(純水)。連續(xù)灌胃4周,觀察動物的一般生長情況。給藥結(jié)束后取一半動物檢測血液學指標、凝血指標、主要臟器的臟器系數(shù)及病理改變,其余一半動物停藥恢復兩周后檢測上述項目。在本試驗室條件下,得到的最大無作用劑量是16g生藥/kg BW。2.2決明子水提物凍干粉的7周毒性試驗在決明子水提物濃縮液的4周毒性試驗中,因為決明子濃縮液濃度較低,無法觀察到毒理學改變,故在本實驗中改變供試品狀態(tài),增加給藥劑量與給藥周期。40只SD大鼠,雌雄各半,隨機分成2組,決明子給藥組(20g生藥/kg BW)、溶媒對照組(純水)。連續(xù)灌胃7周,觀察動物的一般生長情況。給藥結(jié)束后取一半動物檢測血液學指標、凝血指標、主要臟器的臟器系數(shù)及病理改變,其余一半動物停藥恢復兩周后檢測上述項目。在本試驗室條件下,得到的最小有作用劑量是20g生藥/kg BW,毒性靶器官為胸腺、脾臟和腎臟。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R285
【目錄】：

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