本文關(guān)鍵詞：PPARα、PPARγ在利福平合用異煙肼誘導(dǎo)的大鼠肝損傷中的作用及其機(jī)制的初步探討，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》 2015年

PPARα轉(zhuǎn)基因小鼠在毒理學(xué)評價(jià)中的應(yīng)用&含蒽醌成分的決明子原料藥安全性評價(jià)研究

賀銀麗  

【摘要】：過氧化物酶體增殖激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors, PPARs)是核受體家族中的配體激活受體,有三個(gè)不同亞型,包括α, β,γ。PPARα通過基因轉(zhuǎn)錄控制氧化物酶、線粒體的β-氧化途徑、脂肪酸攝取和甘油三脂的分解,從而影響脂質(zhì)代謝。PPARα激動劑在臨床上主要應(yīng)用于高甘油三酯血癥的治療。轉(zhuǎn)基因動物模型是基因組中含有外來遺傳物質(zhì)的動物,可建立敏感動物品系及人類相同疾病的動物模型,在藥物安全評價(jià)中,與傳統(tǒng)動物模型比較,具有敏感性高、結(jié)果真實(shí)可靠、外推性強(qiáng)、時(shí)間短等優(yōu)勢。本實(shí)驗(yàn)使用PPARα激動劑氯貝丁酯和吲哚美辛來驗(yàn)證PPARα轉(zhuǎn)基因小鼠在評價(jià)PPARα激動劑類藥物毒性時(shí),是否比傳統(tǒng)動物更敏感。1.氯貝丁酯毒性試驗(yàn)8周齡PPARa轉(zhuǎn)基因小鼠和C57BL/6J小鼠各28只,雌雄各半,分別隨機(jī)分成3組,氯貝丁酯高劑量組(400mg/kg,10只)、氯貝丁酯低劑量組(300mg/kg,10只)、溶媒對照組(1%羧甲基纖維素鈉,8只)。連續(xù)灌胃一個(gè)月,給藥結(jié)束后檢測血液學(xué)指標(biāo),血生化指標(biāo),心臟、肝臟、腎臟臟器系數(shù)及其病理改變,并觀察動物的一般生長情況。結(jié)果表明：PPARα轉(zhuǎn)基因小鼠在評價(jià)PPARα激動劑的肝臟毒性和腎臟毒性時(shí),比傳統(tǒng)C57BL/6J野生小鼠更敏感,是一個(gè)新的動物模型。2.吲哚美辛毒性試驗(yàn)8周齡PPARa轉(zhuǎn)基因小鼠和C57BL/6J/、鼠各28只,雌雄各半,分別隨機(jī)分成3組,吲哚美辛高劑量組(3mg/kg,10只)、吲哚美辛低劑量組(2mg/kg,10只)、溶媒對照組(1%羧甲基纖維素鈉,8只)。連續(xù)灌胃一個(gè)月,給藥結(jié)束后檢測血液學(xué),血生化指標(biāo),肝臟、腎臟臟器系數(shù)及病理改變,并觀察動物的一般生長情況。結(jié)果表明PPARα轉(zhuǎn)基因小鼠在評價(jià)吲哚美辛的血液系統(tǒng)毒性時(shí),比傳統(tǒng)C57BL/6J野生小鼠更敏感,是一個(gè)新的動物模型。決明子(semen cassiae)為豆科植物決明或小決明的干燥成熟種子,具有清熱明目、潤腸通便等功效,臨床上常用于治療高血脂、高血壓、便秘等疾病。其中主要含有蒽醌類化合物(如大黃素、大黃酚等)、苯并吡酮類化合物、蛋白質(zhì)和氨基酸等。其中蒽醌類物質(zhì)是其主要活性成分,蒽醌在表現(xiàn)出廣泛藥理作用的同時(shí),也表現(xiàn)出多種毒副作用。在臨床使用中,服用蒽醌類瀉藥會導(dǎo)致大腸黑病變(Melanosis coli, MC);在動物實(shí)驗(yàn)中,蒽醌類化合物亦表現(xiàn)出肝毒性、腎毒性、生殖系統(tǒng)毒性等。為了研究決明子水提物的毒性,我們分別對決明子水提物的濃縮液和凍干粉進(jìn)行了4周、7周的毒性研究。觀察出現(xiàn)毒性反應(yīng)的靶器官,尋找決明子水提物的最大無作用劑量和最小有作用劑量,為后期決明子一年慢性毒性試驗(yàn)提供劑量依據(jù)。1.決明子水提物濃縮液急性毒性試驗(yàn)40只SD大鼠,雌雄各半,隨機(jī)分為2組,急性毒性給藥組(24g生藥/kg BW)、和對照組(純水)。灌胃給藥1日,給藥后密切觀察動物的一般狀態(tài)。給藥后第7天、14天各劑量組分別取一半動物,測定血液學(xué)、血清生化學(xué)指標(biāo)。在本實(shí)驗(yàn)室條件下,大鼠未發(fā)生死亡現(xiàn)象,也未出現(xiàn)與供試品有關(guān)的毒理學(xué)改變。2.決明子水提物一年慢性毒性試驗(yàn)預(yù)試驗(yàn)2.1決明子水提物濃縮液的4周毒性試驗(yàn)60只SD大鼠,雌雄各半,隨機(jī)分成3組,決明子高劑量組(16g生藥/kg BW)、決明子低劑量組(8g生藥/kgBW)、溶媒對照組(純水)。連續(xù)灌胃4周,觀察動物的一般生長情況。給藥結(jié)束后取一半動物檢測血液學(xué)指標(biāo)、凝血指標(biāo)、主要臟器的臟器系數(shù)及病理改變,其余一半動物停藥恢復(fù)兩周后檢測上述項(xiàng)目。在本試驗(yàn)室條件下,得到的最大無作用劑量是16g生藥/kg BW。2.2決明子水提物凍干粉的7周毒性試驗(yàn)在決明子水提物濃縮液的4周毒性試驗(yàn)中,因?yàn)闆Q明子濃縮液濃度較低,無法觀察到毒理學(xué)改變,故在本實(shí)驗(yàn)中改變供試品狀態(tài),增加給藥劑量與給藥周期。40只SD大鼠,雌雄各半,隨機(jī)分成2組,決明子給藥組(20g生藥/kg BW)、溶媒對照組(純水)。連續(xù)灌胃7周,觀察動物的一般生長情況。給藥結(jié)束后取一半動物檢測血液學(xué)指標(biāo)、凝血指標(biāo)、主要臟器的臟器系數(shù)及病理改變,其余一半動物停藥恢復(fù)兩周后檢測上述項(xiàng)目。在本試驗(yàn)室條件下,得到的最小有作用劑量是20g生藥/kg BW,毒性靶器官為胸腺、脾臟和腎臟。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R285
【目錄】：

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中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 賀銀麗;PPARα轉(zhuǎn)基因小鼠在毒理學(xué)評價(jià)中的應(yīng)用&含蒽醌成分的決明子原料藥安全性評價(jià)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

2 羅文艷;PPARα/γ雙激動劑的篩選及PPARγ抗糖異生作用機(jī)制的探討[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2008年

3 王莉;PPARα、PPARγ在利福平合用異煙肼誘導(dǎo)的大鼠肝損傷中的作用及其機(jī)制的初步探討[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2014年

4 謝贊;大鼠肝臟PPARα的增齡性變化及阿托伐他汀的作用[D];華中科技大學(xué);2010年

5 林翠芳;基于結(jié)構(gòu)的PPARα/γ雙重激動劑的設(shè)計(jì)、合成與篩選[D];沈陽藥科大學(xué);2004年

6 孫翠玲;OEA類似物的合成及其對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞PPARα表達(dá)的影響的研究[D];廈門大學(xué);2007年

7 祝慶;非諾貝特對大鼠主動脈MMP-9及PPARα表達(dá)的影響及機(jī)制探討[D];山東大學(xué);2006年

8 董坤;妊娠期子宮平滑肌PPARα的表達(dá)在維持妊娠或發(fā)動分娩中的作用[D];山東大學(xué);2013年

9 湯為香;過氧化物酶體增殖物激活受體-α（PPARα）激活對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的HepG2細(xì)胞凋亡的作用研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2013年

10 李競麗;PPARα在運(yùn)動干預(yù)高脂飲食大鼠形成脂肪肝中的作用[D];揚(yáng)州大學(xué);2012年

  本文關(guān)鍵詞：PPARα、PPARγ在利福平合用異煙肼誘導(dǎo)的大鼠肝損傷中的作用及其機(jī)制的初步探討，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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