本文關鍵詞：吡格列酮對哮喘小鼠肺組織GABAARα及MUC5AC表達的影響，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《鄭州大學》 2014年

吡格列酮對哮喘小鼠肺組織GABAARα及MUC5AC表達的影響

杜芳宇  

【摘要】：背景及目的 近年來隨著環(huán)境的日益惡化，支氣管哮喘的發(fā)病率以每10年增加50%的速度持續(xù)上升，每年因哮喘死亡的人數(shù)達到250000以上。哮喘的發(fā)病原因眾多且相互聯(lián)系，主要涉及個人因素及環(huán)境因素，例如：基因、性別、感染、環(huán)境污染、飲食及肥胖等。其發(fā)病機制并未完全闡明，現(xiàn)認為炎癥、重構及黏液高分泌是支氣管哮喘的重要病理表現(xiàn)。目前糖皮質激素是治療哮喘最有效的藥物，但糖皮質激素的副作用限制了其廣泛使用。吡格列酮是過氧化物酶體增殖物活化受體γ（peroxisome proliferators–activated receptors γ,PPARγ）激動劑，PPARγ作為調節(jié)糖代謝及脂類的轉錄因子與2型糖尿病、脂肪肝、動脈粥樣硬化及腫瘤等慢性疾病的發(fā)生密切相關，其還具有顯著地免疫調節(jié)、廣泛的抗炎及調節(jié)缺血反應的作用。研究表明PPARγ激動劑除可以顯著的減少促炎細胞因子（IL－6及IL-1β等）的產生外，，還可抑制哮喘模型小鼠肺嗜酸粒細胞及氣道高反應性。提示吡格列酮對哮喘治療有一定作用，但其作用機制有待進一步研究。 A型γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid receptor, GABAAR）屬受體門控離子受體超家族，α亞單位在GABAAR形成和功能中起重要作用。大量實驗顯示GABA合成酶和GABAAR能夠表達于氣道上皮細胞，進而組成了一個GABA系統(tǒng)，且哮喘時表達增強伴有黏液過度分泌。MUC5AC由氣道杯狀細胞分泌，反應了氣道黏液分泌的情況。 本實驗通過觀察哮喘小鼠肺組織中的GABAARα、MUC5AC的表達水平及吡格列酮干預后的改變，初步探討吡格列酮、GABAARα、MUC5AC之間的關系并藉此希望為哮喘的早期干預治療提供理論依據(jù)。 材料方法 按隨機數(shù)字表法，把30只（6~8周齡）清潔級雌性BALB/C小鼠分為3組：正常對照組、哮喘模型組和吡格列酮干預組，各組均10只。實驗的第1天、第8天，哮喘組及吡格列酮干預組小鼠腹腔注射(OVA)/Al(OH)3(含Al(OH)35mg和OVA50ug)混合液0.2ml致敏，從實驗第21天起以20g/L OVA超聲霧化吸入30min/d激發(fā)，連續(xù)7d。吡格列酮干預組于霧化OVA前30min霧化吸入吡格列酮（5×10-5mol/L）。正常對照組小鼠的致敏液以及霧化激發(fā)均以0.9%的氯化鈉代替OVA。末次激發(fā)后24h，體積分數(shù)5%的水合氯醛400mg/kg麻醉小鼠，打開胸腔，結扎右肺門根部，生理鹽水0.3ml行左肺支氣管肺泡灌洗，共3次，合并得支氣管肺泡灌洗液（BALF）。灌洗液離心后行肺泡灌洗液細胞分類計數(shù)，取右肺組織浸入體積分數(shù)10%中性甲醛中固定，經脫水、包埋制成蠟塊，切片后部分行HE染色，部分用于免疫組化檢測MUC5AC、GABAARα蛋白的表達水平。切取左肺葉迅速放入液氮中，速凍后轉移至－80℃冰箱中用于RT-PCR（逆轉錄-聚合酶鏈反應法）檢測MUC5AC、GABAARα mRNA的表達水平。所有實驗數(shù)據(jù)使用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計分析。 實驗結果 1各組小鼠癥狀比較：哮喘組小鼠在激發(fā)過程中出現(xiàn)打噴嚏、搔鼻、安靜少動、點頭樣喘息等典型的哮喘癥狀：吡格列酮干預組上述癥狀與哮喘組相比較，癥狀稍輕；正常對照組未見明顯異常癥狀。 2各組小鼠BALF細胞總數(shù)和嗜酸性粒細胞數(shù)：正常對照組小鼠、哮喘組小鼠、吡格列酮干預組的BALF中細胞總數(shù)分別為：(6.50±0.04)×109/L、（12.48±0.09）×109/L、（6.69±0.04）×109/L；各組哮喘小鼠模型中BALF中嗜酸性粒細胞數(shù)為：（0.05±0.01）×109/L、（1.32±0.09）×109/L、（0.08±0.01）×109/L。 3各組小鼠肺組織病理觀察：肺組織HE染色顯示對照組小鼠氣道黏膜上皮正常，氣道周圍未見炎性細胞浸潤，肺泡壁結構未見破壞；哮喘組模型小鼠結構破壞明顯，氣道黏膜不完整，可見上皮局部脫落，黏膜下可見充血水腫，黏膜層較正常對照組小鼠增厚，支氣管壁及血管壁周圍有較多炎癥細胞浸潤；吡格列酮干預組黏膜上皮相對完整，黏膜下充血水腫、氣道壁增厚及炎癥細胞浸潤較哮喘組減輕。 4各組小鼠肺組織中GABAARα、MUC5AC蛋白的表達：免疫組化法檢測肺組織中MUC5AC陽性染色僅見于支氣管上皮細胞，表現(xiàn)為胞漿內棕褐色顆粒，GABAARα蛋白大都表達于氣道上皮，陽性表達產物定位于細胞膜。3組小鼠肺組織均有一定程度的GABAARα、MUC5AC表達。哮喘組肺組織中GABAARα、MUC5AC蛋白表達強于吡格列酮干預組(P均0.05)，且二者都高于對照組(P均0.05)。 5各組小鼠肺組織中GABAARα mRNA、MUC5AC mRNA的表達：RT-RCR（逆轉錄-聚合酶鏈反應）結果顯示哮喘組小鼠肺組織GABAARα mRNA、MUC5ACmRNA表達量均強于吡格列酮干預組(P均0.05)，且兩者都高于對照組(P均0.05)。 結論 1哮喘模型小鼠肺組織中GABAARα、MUC5AC表達增加，提示GABAARα可能與哮喘密切相關且可能與黏液過度分泌有關。 2吡格列酮干預組可以降低哮喘小鼠肺組織中GABAARα、MUC5AC表達，提示吡格列酮可能通過下調GABAARα的表達在哮喘氣道黏液過度分泌中起治療作用。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R562.25
【目錄】：

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