本文關(guān)鍵詞：哮喘小鼠CD8~+調(diào)節(jié)性T細胞的作用機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《南方醫(yī)科大學》 2011年

哮喘小鼠CD8~+調(diào)節(jié)性T細胞的作用機制研究

唐曉媛  

【摘要】：研究背景 支氣管哮喘是一種世界性疾病。近年來,此病發(fā)病率有逐漸增多的趨勢。據(jù)WHO報道,在全世界范圍中,哮喘相關(guān)的經(jīng)濟花費比結(jié)核病和艾滋病的總數(shù)還高,并預測2025年將會出現(xiàn)1億例新的哮喘病患者。哮喘病將帶給各國政府、家庭及患者十分沉重的負擔。 支氣管哮喘是由多種細胞(嗜酸性粒細胞、肥大細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等)和其分泌的炎癥介質(zhì)參與的氣道慢性炎癥性疾病。支氣管痙攣、黏膜水腫、氣道分泌物增加、氣道高反應是哮喘患者急性發(fā)作的重要特征。由于哮喘對人類的嚴重危害,醫(yī)學上從各個角度對哮喘進行了研究,尤其免疫學方面的研究已經(jīng)成為熱點,并已取得許多進展。哮喘的發(fā)病機制極為復雜,迄今尚未闡明,現(xiàn)被較多學者接受的理論是氣道慢性炎癥學說。 10余年來,許多學者對CD4+T淋巴細胞在哮喘的發(fā)生、發(fā)展中的作用已經(jīng)有了較深入的認識,認為Th1/Th2失衡理論在研究哮喘發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用,Th2功能增強、Th1功能抑制可導致哮喘的發(fā)生。但是,近年來從哮喘臨床現(xiàn)象和有關(guān)動物實驗發(fā)現(xiàn),并不能完全用Th1/Th2失衡理論來解釋哮喘的發(fā)病機理。目前,免疫學上認為,哮喘的發(fā)生主要是由于機體免疫耐受功能受損,導致免疫細胞及其成分對自身組織結(jié)構(gòu)和功能平衡的破壞。近幾年研究也表明,調(diào)節(jié)性T淋巴細胞與哮喘炎癥和其在外周維持機體自身免疫耐受可能有著密切的關(guān)系。 T細胞在受到特異性抗原刺激后,并在細胞因子誘導下可以具有調(diào)節(jié)性的功能特征,即調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(Tregs), Tregs涉及抗感染免疫、腫瘤免疫、移植免疫、變態(tài)反應等許多病理性免疫過程,對維持機體免疫自穩(wěn)、防止自身免疫病具有極其重要的作用。目前已發(fā)現(xiàn)各種Tregs亞群,包括了CD4+Treg細胞、Th3細胞、Tregl細胞、自然殺傷(NK)細胞、Thl7細胞和CD8+Treg細胞等。CD4+Treg是研究較多的調(diào)節(jié)細胞,它特異性的表達Foxp3,即CD4+CD25highFoxp3+Treg細胞。大量研究證實,CD4+CD25+T細胞在維持免疫耐受中起著關(guān)鍵性作用。在哮喘的發(fā)病中也起著重要的調(diào)節(jié)作用,它可以抑制Th2型反應及嗜酸粒細胞增多,抑制哮喘發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者體內(nèi)CD4+Treg細胞數(shù)量下降,功能減低。從體外向哮喘模型動物體內(nèi)輸入CD4+Treg可減輕氣道高反應性、嗜酸粒細胞浸潤和Th2細胞因子的產(chǎn)生。國外學者報道,Tregs具有抑制哮喘發(fā)作及過敏原對機體產(chǎn)生的遲發(fā)性過敏反應。隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)Tregs中CD8+Treg的作用尤為重要,在過敏性反應中CD4+Treg誘導抑制作用的發(fā)生,而CD8+Treg是發(fā)揮抑制作用的效應細胞。 CD8+CD28-T細胞是近年來證實的另一種重要的調(diào)節(jié)性T細胞,是CD8+Treg的主要表型之一,Filaci等人經(jīng)表型分析發(fā)現(xiàn)90%以上的CD8+抑制性T淋巴細胞(現(xiàn)習慣稱為CD8+調(diào)節(jié)性T淋巴細胞)為CD28-,缺乏CD28表達的CD8+CD28-T細胞同CD4+CD25+T細胞一樣,具有免疫抑制作用。有研究報道CD8+CD28-T細胞在人類腫瘤中通常存在并發(fā)揮著重要作用,它們既能抑制T細胞增殖又能抑制其細胞毒性；CD8+CD28-T細胞有參與免疫耐受的證據(jù),并且此細胞升高往往與移植器官功能良好、免疫耐受的出現(xiàn)等呈現(xiàn)正相關(guān),研究顯示CD8+CD28-T細胞的出現(xiàn)可以作為評價耐受是否出現(xiàn)的一個指征。但是,CD8+調(diào)節(jié)性T細胞在生理及各種病理條件下,通過不同的機制調(diào)節(jié)著機體的免疫能力,并且在一定的條件下具有細胞毒的活性,據(jù)文獻報道巨細胞病毒,EB病毒,帶狀皰疹病毒感染時可誘導出CD8+CD28-T細胞介導病毒特異性的溶細胞的活性,由此說明在病毒感染中CD8+CD28-T細胞具有細胞毒的活性。Hamzaoui等人研究發(fā)現(xiàn)重癥及輕者哮喘患者痰中CD8+CD28-T細胞較正常人痰中明顯增多。有研究表明CD8+Treg能否抑制遲發(fā)性過敏反應與CD94/NKG2A受體密切相關(guān),以及CD8+CD28-T細胞需依靠IL-10、IFN-γ、IL-6等細胞因子而發(fā)揮抑制功能。然而,目前對于哮喘中CD8+CD28-T細胞的是否有免疫抑制的作用及有關(guān)機制研究甚少。 我們通過建立哮喘模型,檢測哮喘小鼠外周血、支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的CD8+CD28-T細胞占淋巴細胞的百分比,用地塞米松治療哮喘小鼠后CD8+CD28-T細胞百分比的變化,分析哮喘組外周血中CD8+CD28-T細胞百分比分別與氣道內(nèi)細胞總數(shù)、嗜酸粒細胞數(shù)、IgE、IFN-γ的相關(guān)系,以探討CD8+CD28-T細胞在哮喘發(fā)病機制中的作用及在治療哮喘時地塞米松對此細胞的影響。檢測小鼠肺組織中NKG2A的表達,探討哮喘小鼠中CD8+Treg細胞是否能發(fā)揮調(diào)節(jié)功能。 第一部分哮喘動物模型的建立及驗證 目的：建立OVA致敏和激發(fā)的BALB/c小鼠哮喘模型 方法：雌性BALB/c小鼠30只,4-6周齡,體重18～20g,由南方醫(yī)科大學實驗動物中心提供,隨機分為3組,每組10只,哮喘組(A組),地塞米松組(D組),正常對照組(C組)。A組、D組小鼠于實驗流程的第0d、14d給予腹腔注射含OVA與乳化的氫氧化鋁及生理鹽水混懸液200μl致敏,C組僅用含乳化的氫氧化鋁混懸液200μl。A組小鼠于實驗第21d起先給予1%OVA滴鼻液100μl滴鼻激發(fā),隨后接著給予2%OVA霧化液40ml,經(jīng)超聲霧化器霧化吸入,1次/d,每次持續(xù)約30min,連續(xù)6d。D組小鼠于實驗第21d起先給予地塞米松lmg/kg,30分鐘后接著行1%OVA滴鼻液100μl滴鼻,再給予2%OVA霧化液40ml霧化吸入。C組以生理鹽水代替地塞米松注射液、滴鼻液、霧化液,方法同D組。每組小鼠以末次激發(fā)24h后,隨機抽取3只小鼠,通過小鼠無創(chuàng)肺功能儀測定小鼠的氣道反應性,測定倍增濃度的Mch 500ul(0,3.125,6.25,12.5,25,50, 100mg/ml)相應濃度下的增強呼吸間歇值(以下稱Penh值)。剩余的小鼠以末次激發(fā)48h后摘取小鼠眼球放血后,開胸結(jié)扎右主支氣管行支氣管肺泡灌洗術(shù),將外周血和回收過濾后的BALF,離心取上清液-20℃保存?zhèn)溆?BALF沉淀細胞在顯微鏡下行細胞總數(shù)、嗜酸粒細胞(EOS)計數(shù)；取右肺組織作HE染色病理切片,光學顯微鏡下觀察組織形態(tài)、氣道上皮損傷,氣管及血管周圍嗜酸粒細胞浸潤情況。取外周血上清液、BALF上清液,根據(jù)小鼠IgE ELISE試劑盒的使用說明書測量小鼠外周血、BALF中IgE含量。 結(jié)果： 1.致敏及激發(fā)過程中小鼠行為學觀察：A組、D組在第二次致敏15min后出現(xiàn)不同程度的呼吸急促,口唇、耳、尾巴黏膜發(fā)紫,立毛,趴在原地,活躍明顯減低,整過程約持續(xù)2-3小時；C組小鼠未出現(xiàn)呼吸急促、紫紺等表現(xiàn)。A、D組小鼠在霧化激發(fā)后出現(xiàn)不同程度的頭面部瘙癢,前肢搔鼻,煩燥不安,口唇紫紺,扭體反應等癥狀,而C組無明顯上述癥狀。 2.小鼠無創(chuàng)肺功能檢測結(jié)果：隨著Mch濃度的增加,A組、D組的Penh值逐漸增加,A組、D組于Mch濃度6.25mg/ml開始,各Penh值均明顯高于C組,p0.05；A組與D組的Penh值相比較,A組高于D組,但僅在Mch濃度為6.25,12.5mg/ml時有統(tǒng)計學差異,兩者P0.01,其它濃度下Penh值無顯著差異。 3. BALF中細胞總數(shù)及EOS的變化：A組BALF中的細胞總數(shù),EOS (4.89±3.49,1.75±0.75) 105/ml較C組(0.91±0.64,P=0.003；0.30±0.16,P=0.000)增多。D組的BALF中的細胞總數(shù)(2.11±1.22)105/ml較A組減少,P=0.027,但與C組比較無統(tǒng)計學意義,P=0.314；D組的BALF中的EOS(1.04±0.53)105/ml較C組增多,P=0.020；較A組減少,有統(tǒng)計學差異,P=0.024。 4.小鼠肺組織的病理變化：A組、D組中支氣管、血管周圍,肺間質(zhì)及肺泡腔內(nèi)可見嗜酸性粒細胞、淋巴細胞浸潤,氣道上皮損傷,結(jié)構(gòu)紊亂,氣道內(nèi)杯狀細胞肥大增生,分泌大量黏液并有粘液栓形成,A組較D組嚴重。C組肺組織氣道結(jié)構(gòu)清晰,氣道纖毛上皮排列整齊,無明顯的炎癥改變。 5.外周血、BALF中IgE含量變化：A組、D組的血清IgE含量(37.47±6.18、25.93±2.71) ug·ml-1較C組(18.16±4.45)ug·ml-1增多,P=0.000,P=0.006,均有顯著性差異；D組較A組減少,P=0.000。A組、D組的BALF中IgE含量(26.10±7.18、13.57±2.11) ug·ml-1較C組(6.71±1.23) ug·ml-1增多,P=0.001,P=0.000,均有統(tǒng)計學意義；D組較A組減少,有統(tǒng)計學差異,P=0.008。 結(jié)論：根據(jù)不同組間小鼠的癥狀體征,再結(jié)合氣道內(nèi)細胞總數(shù)、EOS、活體肺功能、肺組織病理、IgE的情況,證明OVA致敏和激發(fā)的BALB/c小鼠哮喘模型建立成功。哮喘小鼠經(jīng)地塞米松lmg/kg治療后可減輕氣道炎癥,緩解氣道高反應性,緩解哮喘癥狀。 第二部分：哮喘小鼠中CD8+CD28-T細胞的觀察及地塞米松對其干預影響 目的：探討CD8+CD28-T細胞在哮喘發(fā)病機制中的作用及用地塞米松治療哮喘時此細胞是否受影響。 方法：雌性BALB/c小鼠21只,4-6周齡,體重18～20g,由南方醫(yī)科大學實驗動物中心提供,隨機分為3組,每組7只,A為哮喘組,D為地塞米松組,C為正常對照組。哮喘模型的制作方法及過程同第一部分內(nèi)容。于末次霧化激發(fā)48h后,摘取小鼠眼球放血,置于肝素鈉抗凝管內(nèi),接著開胸結(jié)扎右主支氣管后行支氣管肺泡灌洗術(shù),回收BALF。取右肺肺組織置于4%多聚甲醛中固定。BALF離心后,上清液-20℃保存?zhèn)溆?而細胞沉淀,用PBS重懸�；厥盏腂ALF細胞懸液及抗凝血均置于4℃保存,備以流式細胞儀檢測CD8+CD28-T細胞占淋巴細胞的百分比,當天8h內(nèi)測完。部分BALF細胞懸液行細胞總數(shù)、嗜酸粒細胞數(shù)(EOS)。根據(jù)小鼠IFN-γ、IgE ELISE試劑盒使用說明書檢測BALF中IFN-γ、IgE含量；分析哮喘組BALF中細胞總數(shù)、EOS、IFN-γ、IgE分別與外周血中CD8+CD28-T細胞占淋巴細胞百分比的相關(guān)性。 結(jié)果： 1.致敏及激發(fā)過程中小鼠行為學觀察：同第一部分。 2. BALF中細胞總數(shù)及EOS的變化：A組小鼠BALF中細胞總數(shù)、EOS (5.56±4.06、3.29±2.23) 105/ml均較C組(0.91±0.65,P=0.003、0.43±0.37,P=0.001)明顯增多;D組BALF中的細胞總數(shù)、EOS(2.59±1.69、1.11±0.73) 105/ml均較A組減少,P=0.044,P=0.008；D組BALF中的細胞總數(shù)和EOS與C組相比,均無統(tǒng)計學意義,P=0.234,P=0.363。 3.小鼠肺組織的病理變化：A組、D組肺組織病理切片見支氣管、血管周圍,肺間質(zhì)及肺泡腔內(nèi)可見嗜酸性粒細胞、淋巴細胞浸潤,氣道上皮損傷,結(jié)構(gòu)紊亂,氣道內(nèi)杯狀細胞肥大增生,分泌大量黏液并有粘液栓形成,A組較D組嚴重。C組肺組織氣道結(jié)構(gòu)清晰,氣道纖毛上皮排列整齊,無明顯的炎癥改變。 4. BALF中IFN-γ含量變化：A組、D組的BALF中IFN-γ含量(37.44±21.01、77.35±37.71)ng·L-1,較C組(130.88±32.23)ng·L-1減少,有顯著差異性,P=0.000,P=0.005。D組較A組多,P=0.027,有統(tǒng)計學意義。 5. BALF中IgE含量變化：A組、D組的BALF中IgE含量(23.84±5.97、13.15±2.22) ug·ml-1較C組(6.13±1.03)ug·ml-1增多,P=0.001、P=0.000,均有統(tǒng)計學意義；D組較A組減少,P=0.007,有顯著性差異。 6.外周血、BALF中CD8+CD28T細胞占淋巴細胞的百分比結(jié)果：A組、D組外周血中CD8+CD28T細胞的百分比(18.68±4.12、13.43±2.90)%均明顯較C組(8.43±4.60)%增多,P=0.000、P=0.029,均有統(tǒng)計學意義；D組外周血中CD8+CD28T細胞百分比較A組減少,P=0.023,有統(tǒng)計學差異。A組、D組BALF中CD8+CD28T細胞的百分比(1.25±0.40、0.66±0.49)%均明顯較C組(0.21±0.19)增多,P=0.000、P=0.041,均有統(tǒng)計學意義；D組BALF中CD8+CD28-T細胞百分比較A組減少,有統(tǒng)計學差異,P=0.010。 7.哮喘組Pearson相關(guān)分析結(jié)果：A組BALF中細胞總數(shù)與其血中CD8+CD28-T細胞百分比成顯著正相關(guān)(r=0.806, P=0.029); BALF中EOS與血中CD8+CD28-T細胞百分比成顯著正相關(guān)(r=0.804, P=0.029); BALF中IgE與血中CD8+CD28-T細胞百分比成顯著正相關(guān)(r=0.864, P=0.012); BALF中IFN-γ與血中CD8+CD28-T細胞百分比不成在相關(guān)性(r=0.124,P=0.792),無統(tǒng)計學意義。 結(jié)論：CD8+CD28-T細胞的增多與哮喘小鼠氣道炎癥發(fā)生有明顯相關(guān)性,可能是哮喘發(fā)病重要因素之一,地塞米松可有效抑制哮喘氣道炎癥,并有可能通過抑制CD8+CD28-T細胞的表達和功能而減輕哮喘的癥狀。 第三部分：哮喘小鼠中CD8+Treg細胞的調(diào)節(jié)機制研究 目的：檢測小鼠肺組織中NKG2A的表達,以探討在哮喘小鼠中CD8+Treg細胞是否能正常發(fā)揮其抑制調(diào)節(jié)功能。 方法：雌性BALB/c小鼠21只,4-6周齡,體重18～20g,由南方醫(yī)科大學實驗動物中心提供,隨機分為3組,每組7只,A為哮喘組,D為地塞米松組,C為正常對照組。哮喘模型的制作方法及過程同第二部分內(nèi)容。由第二部分取得的肺組織,置于4%多聚甲醛溶液中固定,常規(guī)取材、脫水、石蠟包埋、制備石蠟切片。石蠟切片經(jīng)脫蠟,水化,抗原修復,加對應的Ⅰ、Ⅱ抗體,顯色,脫水,封片,鏡檢。NKG2A表達以染色呈棕黃色為陽性,光鏡下觀察,所有切片放大倍數(shù)為400倍。NKG2A的表達每張切片觀察6個視野,免疫組化結(jié)果采用Imaga-ProPlus 6.0軟件分析以單個視野下平均光密度,以IOD強度來表示NKG2A表達高低。 結(jié)果：A組、D組肺組織表達NKG2A的IOD為(24.29±6.34、17.28±4.13)較C組(10.85±3.71,P=0.000、P=0.024)均增高,兩者都有顯著差異性。D組較A組減少,有統(tǒng)計學差異性,P=0.015。 結(jié)論：哮喘小鼠的肺組織高表達NKG2A,不利于CD8+Treg細胞的調(diào)節(jié)抑制功能的正常發(fā)揮；地塞米松可抑制肺組織中NKG2A的表達。

【關(guān)鍵詞】：
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2011
【分類號】：R562.25
【目錄】：

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  本文關(guān)鍵詞：哮喘小鼠CD8~+調(diào)節(jié)性T細胞的作用機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：179953