本文選題：有效性　切入點：痰誘導(dǎo)修正方案　出處：《吉林大學(xué)》2013年博士論文

【摘要】：背景：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以不完全可逆的氣道阻塞為特征的慢性炎癥性疾病，具有異質(zhì)性,因此評估氣道的病理生理變化至關(guān)重要。痰誘導(dǎo)是一項無創(chuàng)技術(shù)，對于評估COPD急性加重期患者氣道炎癥細(xì)胞分布及炎癥介質(zhì)表達(dá)是一個有用的工具。然而，誘導(dǎo)痰過程中，吸入高張鹽水可能導(dǎo)致氣道痙攣反應(yīng)，，因此有必要首先評估COPD急性加重期患者痰誘導(dǎo)的成功率和安全性。進(jìn)一步基于炎癥細(xì)胞比例不同對AECOPD患者進(jìn)行亞型分類，并觀察各亞型之間臨床特點、功能性改變、炎癥介質(zhì)表達(dá)、藥物影響以及預(yù)后的差異，從而探討AECOPD發(fā)病細(xì)胞學(xué)機(jī)制。 目的：明確痰誘導(dǎo)過程中引起肺功能下降因素，建立修正方案保證成人AECOPD患者在進(jìn)行痰誘導(dǎo)過程的有效性和安全性。發(fā)現(xiàn)AECOPD新的亞型之間的異質(zhì)性，從一個新的視角探討AECOPD的發(fā)生機(jī)制，指導(dǎo)臨床決策和評估預(yù)后。 方法： 1.根據(jù)修正方案在吉大二院呼吸科隨機(jī)對83例AECOPD患者和26例健康志愿者進(jìn)行痰誘導(dǎo)、痰涂片、炎癥細(xì)胞分類計數(shù)，并留取痰上清標(biāo)本。觀察在誘導(dǎo)過程中肺功能下降程度和誘導(dǎo)的成功率，利用多元線性回歸模型預(yù)測誘導(dǎo)痰過程中影響FEV1下降因素。 2.分析健康對照組炎癥細(xì)胞分布，確定中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞95%結(jié)點值。并根據(jù)結(jié)點值對COPD急性加重期患者進(jìn)行亞型分類。 3.記錄AECOPD患者臨床資料,根據(jù)炎細(xì)胞分類計數(shù)確定分型，所有參加者接受肺功能、肺CT、6分鐘步行試驗檢查以及BODE評分、CCQ評分、病原學(xué)檢查以及臨床常規(guī)輔助檢查，并留取血清標(biāo)本。 4．通過ELISA方法進(jìn)行血清及痰上清中經(jīng)典炎癥介質(zhì)表達(dá)水平檢測，包括血清淀粉樣蛋白A（SAA）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）和基質(zhì)金屬酶9（MMP-9）。比較實驗組與對照組間臨床特點及炎癥介質(zhì)表達(dá)差異。比較各亞型之間臨床資料、肺功能、BODE評分、住院時間、炎癥介質(zhì)表達(dá)水平以及預(yù)后差異。 5.12-14個月后再次進(jìn)行臨床穩(wěn)定期的評估。包括肺功能、6分鐘步行試驗及BODE評分及常規(guī)檢驗，同時再次行痰誘導(dǎo)，復(fù)查分型及血、痰中炎癥介質(zhì)表達(dá)。 6.分析急性加重期和穩(wěn)定期炎癥分型變化，同時比較前后臨床特點、肺功能指標(biāo)、BODE評分及介質(zhì)差異。 結(jié)果： 1.安全性有效性評估：采用修正方案對AECOPD患者進(jìn)行痰誘導(dǎo)是安全的，并具有很高的成功率。所有AECOPD患者都有中度至極重度氣道阻塞，超過80%的患者成功地完成了痰誘導(dǎo)。在痰誘導(dǎo)過程中測定第一秒用力呼氣容積（FEV1）下降百分比，各亞組GOLD II、III、IV級及對照組分別為1.2(0.5-3.3)、2.3(1.3-3.2)、5.2(3.3-8.6)及1.4(0.5-3.2)。隨著GOLD分級的增加，患者FEV1(%)下降更加明顯(P 0.05)。僅1例GOLD III級患者FEV1（%）下降20%。FEV1(%)下降值在痰誘導(dǎo)過程中第二階段最明顯（即吸入鹽水1.5分鐘后），并且這一階段的下降值與最后階段（累計吸入鹽水15.5分鐘后）呈明顯相關(guān)(r=0.589; P=0.01)。 2.影響痰誘導(dǎo)安全性的因素：利用多元線性回歸模型預(yù)測誘導(dǎo)痰過程中影響FEV1下降因素。高年齡（r=0.25,P=0.04）、低FEV1預(yù)計值百分比(r=-0.31,P=0.01)可以預(yù)示吸入鹽水后肺功能會有明顯下降。平素口服藥物，包括長效β受體激動劑(r=-0.15,P=0.06)、氨茶堿(r=-0.21,P=0.08)，是肺功能下降的較弱預(yù)測因子。 3.亞型確定及分級：健康對照組痰中炎癥細(xì)胞分布的95%結(jié)點結(jié)果：中性粒細(xì)胞為61%，嗜酸粒細(xì)胞為2.5%。實驗組根據(jù)炎細(xì)胞計算結(jié)果進(jìn)行分類：1、嗜酸性粒細(xì)胞型COPD：嗜酸性粒細(xì)胞超過2.5％；2、中性粒細(xì)胞型COPD：中性粒細(xì)胞超過61％；3、粒細(xì)胞缺乏型COPD：嗜酸性粒細(xì)胞低于2.5％且中性粒細(xì)胞低于61％；4、混合性粒細(xì)胞型COPD：嗜酸性粒細(xì)胞超過2.5％并且中性粒細(xì)胞超過61％。AECOPD患者痰中炎性細(xì)胞分型情況，83例患者中粒細(xì)胞缺乏型32例（39%）、中性粒細(xì)胞型36例（43%）、嗜酸粒細(xì)胞型10例（12%）、混合性粒細(xì)胞型5例（6%）。實驗組患者GOLD分級均為Ⅱ級至Ⅳ級，其中，粒細(xì)胞缺乏型GOLDⅡ級15人、Ⅲ級16人、Ⅳ級1人；中性粒細(xì)胞型GOLDⅡ級4人、Ⅲ級26人、Ⅳ級6人；嗜酸粒細(xì)胞型GOLDⅢ級7人、Ⅳ級3人；混合性粒細(xì)胞型GOLDⅢ級1人、Ⅳ級4人。 4．新分型的臨床特點和炎癥介質(zhì)表達(dá)的異質(zhì)性：與對照組比較，實驗組有較低的體重指數(shù)和較差的肺功能指標(biāo)，并且痰上清和血清中MMP9、CRP、IL-6和SAA表達(dá)明顯增高（P 0.05）。實驗組內(nèi)炎性細(xì)胞分型4組間比較，混合性粒細(xì)胞型BODE評分最高(8.0±1.58)，F(xiàn)EV1占預(yù)計值(%)最低(22.8±5.0)，最高的痰中炎癥細(xì)胞計數(shù)，更長的住院時間，以及更高的炎癥介質(zhì)表達(dá)。痰上清中MMP9、IL-6和CRP在四組亞型中表達(dá)也明顯不同，其中混合型表達(dá)最高，中性粒細(xì)胞型其次。血清中SAA、IL-6和CRP在四組亞型中表達(dá)比較有顯著差異，其中混合型表達(dá)最高，中性粒細(xì)胞型其次。另外，83%的中性粒細(xì)胞型患者痰培養(yǎng)顯示存在細(xì)菌感染，這些患者對于標(biāo)準(zhǔn)治療方案療效差、緩解時間和住院時間明顯延長。 5．新分型的穩(wěn)定性與病情預(yù)后差異：83名患者中的61人進(jìn)行了約14個月的隨訪，從急性加重期至穩(wěn)定期，痰炎細(xì)胞亞型分類具有穩(wěn)定性，Kappa統(tǒng)計值(95%可信區(qū)間)為0.87(0.76-0.98)(P 0.01)。在穩(wěn)定期對不同類型的病人分析顯示BODE評分和GOLD分級都有明顯降低，提示在穩(wěn)定期患者臨床癥狀及功能明顯恢復(fù)。但是，中性粒細(xì)胞型和混合細(xì)胞型患者仍有較差的肺功能和較高的BODE評分、GOLD分級、痰中炎癥細(xì)胞計數(shù)、血和痰中炎癥介質(zhì)表達(dá)，這與其在急性加重期表現(xiàn)相似，提示這兩組患者有較高的肺局部和全身炎癥水平、功能性損害以及較差的預(yù)后。 結(jié)論： 1.應(yīng)用修正方案對中至極重度AECOPD患者進(jìn)行痰誘導(dǎo)是安全的，而且有很高的成功率。痰誘導(dǎo)早期的FEV1(%)下降程度可預(yù)示誘導(dǎo)結(jié)束時肺功能下降的水平。高年齡、低FEV1預(yù)計值百分比可以預(yù)示吸入生理鹽水后肺功能有明顯下降。 2.依據(jù)痰中炎性細(xì)胞比例不同重新描述AECOPD亞型，各亞型表現(xiàn)出不同的病理生理學(xué)特點。在四組不同亞型患者中，臨床表現(xiàn)、BODE評分、GOLD分級、肺功能、痰和血中炎癥細(xì)胞計數(shù)、急性加重病因、痰和血中炎癥介質(zhì)表達(dá)、對標(biāo)準(zhǔn)化治療的反應(yīng)以及預(yù)后存在明顯不同，暗示在不同亞型中的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞具有不同活性，并通過表達(dá)不同的炎癥介質(zhì)，參與AECOPD病理生理過程。 3.根據(jù)痰中炎癥細(xì)胞進(jìn)行亞型分類體現(xiàn)了COPD患者的異質(zhì)性。這種亞型分類具有穩(wěn)定性，提示不同亞型的患者經(jīng)歷了不同的病理生理過程，并造成了不同程度、不同模式的肺實質(zhì)性和功能性損害。這種亞型分類，將為研究COPD發(fā)病機(jī)制奠定基礎(chǔ)，并為COPD患者個體化治療方案的確立提供理論依據(jù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R563.9

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本文編號：1655309