發(fā)布時(shí)間：2017-12-29 07:32

  本文關(guān)鍵詞：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在特發(fā)性肺纖維化中的作用　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：第一部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)C57BL/6小鼠肺纖維化模型的影響 研究目的 建立博萊霉素小鼠肺纖維化模型,觀察衣霉素誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及Salubrinal阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路對(duì)肺纖維化的干預(yù)作用,并探討可能機(jī)制。 研究方法 1.應(yīng)用單次氣管內(nèi)給藥方法建立小鼠肺纖維化模型。 2.觀測(cè)小鼠呼吸、活動(dòng)、進(jìn)食、毛發(fā)及體重情況,肺組織病理切片Ashcroft評(píng)分及羥脯氨酸測(cè)定評(píng)估小鼠肺纖維化的嚴(yán)重程度。 3.采集小鼠支氣管肺泡灌洗液,進(jìn)行炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)；應(yīng)用ELISA法測(cè)定BALF中TGF-p和MMP2蛋白含量；應(yīng)用TUNEL法檢測(cè)肺泡上皮細(xì)胞細(xì)胞凋亡。 4.應(yīng)用免疫組化法及Western blot法檢測(cè)小鼠肺組織中CHOP、GRP78、α-SMA及E-cadherin蛋白的表達(dá)。 5.應(yīng)用Real-Time PCR法檢測(cè)小鼠肺組織XBP1、Caspase3、α-SMA及TGF-p RNA的表達(dá)。 研究結(jié)果 1.與博萊霉素組及對(duì)照組小鼠相比,衣霉素干預(yù)組小鼠纖維化評(píng)分分值明顯升高,salubrinal干預(yù)組小鼠纖維化評(píng)分分值明顯減低。 2.與博萊霉素組小鼠相比,衣霉素干預(yù)組小鼠BALF中TGF-p和MMP2蛋白含量較高、肺泡上皮細(xì)胞細(xì)胞凋亡較明顯,salubrinal干預(yù)組小鼠上述指標(biāo)明顯減低。 3.與博萊霉素組小鼠相比,衣霉素干預(yù)組小鼠肺組織中CHOP、GRP78、α-SMA表達(dá)水平較高,E-cadherin蛋白的表達(dá)水平較低：Salubrinal干預(yù)組CHOP、GRP78、 α-SMA表達(dá)水平較低。 4.與博萊霉素組小鼠相比,衣霉素干預(yù)組小鼠肺組織中Caspase3、α-SMA及TGF-β1蛋白的表達(dá)水平較高,Salubrinal干預(yù)組小鼠上述指標(biāo)明顯減低。 實(shí)驗(yàn)結(jié)論 衣霉素誘導(dǎo)的ERS可加重博萊霉素誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠的肺纖維化,機(jī)制可能與促進(jìn)AECs凋亡及誘導(dǎo)EMT相關(guān)。Salubrinal阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的PERK通路可減輕博萊霉素及衣霉素聯(lián)合博萊霉素誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠的肺纖維化,在肺纖維化疾病治療中具有應(yīng)用前景。 第二部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在特發(fā)性肺纖維化患者中的作用 研究目的 觀察IPF患者肺組織及血漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白的表達(dá),探討內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在IPF患者中的作用及其可能機(jī)制,評(píng)估相關(guān)生物標(biāo)記物在臨床中的應(yīng)用前景。 研究方法 1.應(yīng)用TUNEL免疫熒光染色觀察肺泡上皮細(xì)胞凋亡情況； 2.應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè)a-SMA、GRP78、CHOP及E-cadherin在肺組織切片中的表達(dá)； 3.應(yīng)用ELISA方法檢測(cè)IPF及正常對(duì)照組血漿CK18(M65)及cCK18(M30)的表達(dá)。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 1. TUNEL免疫熒光染色觀察,在100倍熒光顯微鏡下觀察顯示IPF患者肺泡上皮區(qū)域有散在的凋亡熒光表達(dá)。 2.IPF患者肺內(nèi)a-SMA、GRP78、CHOP明顯表達(dá),上皮細(xì)胞標(biāo)記物E-cadherin似有表達(dá),但不顯著。 3.M30/M65比值在吡非尼酮治療IPF患者治療12個(gè)月有明顯下降；M30在IPF的支氣管肺泡灌洗液濃度低于其他DPLD。 實(shí)驗(yàn)結(jié)論 IPF患者血漿CK18(M65)及cCK18(M30)的檢測(cè)有一定鑒別意義。IPF患者肺泡上皮細(xì)胞存在明顯凋亡,可能機(jī)制包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及凋亡蛋白酶誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡。 第三部分連花清瘟制劑臨床用藥安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 研究目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)連花清瘟制劑臨床用藥的安全性。 研究方法 檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、索Cochrane圖書館、MEDLINE、EMbase;收集連花清瘟膠囊和顆粒隨機(jī)對(duì)照臨床文獻(xiàn),檢索時(shí)限均從2003年1月至2013年5月。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 納入隨機(jī)對(duì)照臨床文獻(xiàn)40篇,試驗(yàn)組2592例,對(duì)照組2314例。試驗(yàn)組有63例發(fā)生不良反應(yīng),發(fā)生率為2.4%,對(duì)照組有100例發(fā)生不良反應(yīng),不良反應(yīng)發(fā)生率為4.3%。試驗(yàn)組與對(duì)照組相比不良反應(yīng)發(fā)生率明顯偏低[RR=0.562,95%CI(0.412-0.767)]。納入的文獻(xiàn)中有24篇有不同類別的不良反應(yīng)報(bào)道,統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果提示連花清溫制劑不良反應(yīng)發(fā)生率低于其它對(duì)照組[RR=0.62,95%CI(0.46,0.82)]。不良反應(yīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)亞組分析提示消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率低于其它對(duì)照組[RR=0.70,95%CI(0.50,0.97)]。 實(shí)驗(yàn)結(jié)論 連花清瘟臨床常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和皮疹,在不同疾病用藥過程中,不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R563.9

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1349347