本文關(guān)鍵詞：巨噬細(xì)胞移動抑制因子在過敏性哮喘中的表達(dá)及意義

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【摘要】：背景和目的支氣管哮喘是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病,近年來,隨著空氣污染的加劇,患病率在全球逐年上升,給全球帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會負(fù)擔(dān),成為日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。過敏性哮喘是支氣管哮喘疾病中最常見的類型,常以血清免疫球蛋白E(Ig E)增高、粘液高分泌、氣道高反應(yīng)性(airway hyper reactivity,AHR)為主要特征,嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)共同參與了其發(fā)病機(jī)制。雖然Th2型淋巴細(xì)胞和其相關(guān)的細(xì)胞因子(如IL-4、IL-5、IL-13等)在過敏性哮喘的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了主要作用,但近年來,巨噬細(xì)胞以及與巨噬細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子在過敏性哮喘中的作用得到更多重視和研究。巨噬細(xì)胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是主要來源于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子,為一種上游的前炎因子和促炎因子,可促進(jìn)多種炎癥因子的分泌,并參與多種疾病的發(fā)病機(jī)制。研究表明,MIF參與了過敏性哮喘的疾病進(jìn)程,可調(diào)節(jié)Th2型細(xì)胞因子的表達(dá),在過敏性哮喘的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。為進(jìn)一步了解MIF在過敏性哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用,本課題分別在過敏性哮喘患者和過敏性哮喘大鼠模型中進(jìn)行了研究,共分為兩部分:第一部分:過敏性哮喘急性發(fā)作期患者血清MIF、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子-2(Eotaxin-2)和Ig E的表達(dá)及相關(guān)性研究;第二部分:鈍化核因子-κB(NF-κB)的活化對過敏性哮喘大鼠肺組織MIF及血清IL-4表達(dá)的影響。探討MIF在過敏性哮喘疾病中的作用和意義。第一部分過敏性哮喘急性發(fā)作期患者血清MIF、Eotaxin-2和Ig E的表達(dá)及相關(guān)性研究方法選取2012年9月至2015年10月鄭州市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科過敏性哮喘急性發(fā)作期住院患者30例(哮喘組)和健康對照組25例,分別抽取哮喘組治療前后和健康對照組的外周靜脈血,檢測所有受試者血清MIF、Eotaxin-2、Ig E的蛋白水平和外周血嗜酸性粒細(xì)胞比率(peripheral blood eosinophil ratio,EOS%),同時(shí)測定治療前后哮喘患者的肺功能,對治療前后的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行對比研究和相關(guān)性分析。結(jié)果1.哮喘組治療后各項(xiàng)肺功能指標(biāo)(包括FVC%pred、FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC)優(yōu)于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。2.哮喘組治療前血清MIF水平顯著高于治療后和健康對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);治療后血清MIF水平與健康對照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3.哮喘組治療前血清Eotaxin-2水平顯著高于治療后和健康對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);治療后血清Eotaxin-2水平與健康對照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4.哮喘組治療前血清Ig E水平顯著高于治療后和健康對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);治療后血清Ig E水平仍高于健康對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。5.哮喘組治療前EOS%水平顯著高于治療后和健康對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);治療后EOS%水平與健康對照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。6.Pearson相關(guān)性分析顯示,哮喘組血清MIF分別與FVC%pred、FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)(P0.05);哮喘組血清Eotaxin-2分別與FVC%pred、FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)(P0.01);哮喘組血清Ig E分別與FEV1%pred、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)(P0.05)。7.Pearson相關(guān)性分析顯示,哮喘組血清MIF、Eotaxin-2、Ig E及EOS%各指標(biāo)之間兩兩具有相關(guān)性,血清MIF與Eotaxin-2水平呈正相關(guān)(r=0.818,P0.01);血清MIF與Ig E水平呈正相關(guān)(r=0.778,P0.01);血清Eotaxin-2與Ig E水平呈正相關(guān)(r=0.751,P0.01)。血清MIF、Eotaxin-2、Ig E分別與EOS%呈正相關(guān)(r=0.532,P0.01;r=0.496,P0.01;r=0.444,P0.01)。結(jié)論過敏性哮喘急性發(fā)作期患者血清MIF、Eotaxin-2、Ig E和EOS%水平較健康對照組顯著增高,治療后較治療前顯著降低,MIF、Eotaxin-2、Ig E與肺功能指標(biāo)呈負(fù)相關(guān),且血清MIF、Eotaxin-2、Ig E和EOS%各指標(biāo)之間兩兩呈正相關(guān),提示MIF、Eotaxin-2、Ig E在過敏性哮喘的發(fā)病機(jī)制中起協(xié)同作用,并與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān),可作為臨床診療良好的監(jiān)測指標(biāo),具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。第二部分鈍化NF-κB的活化對過敏性哮喘大鼠肺組織MIF及血清IL-4表達(dá)的影響方法按隨機(jī)數(shù)字表法將Wistar大鼠分為模型組、柳氮磺胺吡啶干預(yù)組(SASP組)、地塞米松干預(yù)組(DXM組)和對照組,根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的方法制備過敏性哮喘大鼠模型,并對各實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行相應(yīng)處理或干預(yù),實(shí)驗(yàn)結(jié)束后以ELISA法檢測各組血清IL-4水平,對肺組織分別進(jìn)行HE、PAS及免疫組化染色,觀察各組肺組織病理學(xué)變化,通過Image-Pro Plus 6.0圖像分析軟件對肺組織MIF、NF-κB蛋白的表達(dá)水平及支氣管黏膜杯狀細(xì)胞染色面積進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,并進(jìn)行相應(yīng)指標(biāo)的對比研究和相關(guān)性分析。結(jié)果1.HE染色比較:模型組可見各級支氣管周圍炎性細(xì)胞大量浸潤,支氣管黏膜上皮細(xì)胞水腫、脫落,管腔狹窄,多見粘液栓,支氣管平滑肌增生顯著,肺組織中炎性細(xì)胞浸潤明顯,肺泡間隔增寬;SASP組和DXM組各級支氣管周圍炎性細(xì)胞浸潤數(shù)量顯著減少,管腔狹窄及上皮細(xì)胞水腫減輕,可見少量粘液栓,支氣管平滑肌增生減輕,肺組織炎性細(xì)胞浸潤減少,肺泡間隔增寬減輕。對照組各級支氣管黏膜上皮完整,管腔無狹窄,肺組織未見顯著炎癥細(xì)胞浸潤,肺泡間隔正常,未見明顯平滑肌增生。2.PAS染色比較:模型組可見各級小支氣管、細(xì)支氣管、終末細(xì)支氣管黏膜杯狀細(xì)胞大量增生,管腔可見大量粘液栓;SASP組和DXM組可見各級支氣管黏膜杯狀細(xì)胞少量增生,管腔可見少量粘液栓;對照組除氣管等大氣道以外,各級支氣管黏膜極少見到杯狀細(xì)胞。模型組、SASP組、DXM組杯狀細(xì)胞面積占支氣管黏膜上皮總面積的百分比(%)顯著高于對照組(P0.01);SASP組、DXM組杯狀細(xì)胞面積占支氣管黏膜上皮總面積的百分比(%)顯著低于模型組(P0.01);SASP組和DXM組之間杯狀細(xì)胞面積占支氣管黏膜上皮總面積的百分比(%)無顯著性差異(P0.05)。3.免疫組化染色比較:(1)肺組織MIF蛋白表達(dá):模型組可見深棕色強(qiáng)陽性MIF蛋白表達(dá),陽性區(qū)域主要位于支氣管黏膜、黏膜下層;SASP組和DXM組可見棕色陽性MIF蛋白表達(dá),主要位于支氣管黏膜、黏膜下層;而對照組肺組織中支氣管黏膜、黏膜下層可見淺棕色弱陽性MIF蛋白表達(dá)。模型組、SASP組和DXM組肺組織MIF的蛋白表達(dá)顯著高于對照組(P0.01);SASP組、DXM組肺組織MIF的蛋白表達(dá)顯著低于模型組(P0.01);SASP組和DXM組之間MIF的蛋白表達(dá)無顯著性差異(P0.05)。(2)肺組織NF-κB蛋白表達(dá):模型組可見深棕色強(qiáng)陽性NF-κB蛋白表達(dá),陽性區(qū)域主要在各級支氣管黏膜、黏膜下層以及周圍血管的內(nèi)外膜;SASP組和DXM組可見棕色陽性NF-κB蛋白表達(dá),主要位于支氣管黏膜、黏膜下層以及周圍血管的內(nèi)外膜;對照組支氣管黏膜、黏膜下層可見淺棕色弱陽性NF-κB蛋白表達(dá)。模型組、SASP組和DXM組肺組織NF-κB的蛋白表達(dá)顯著高于對照組(P0.01);SASP組、DXM組肺組織NF-κB的蛋白表達(dá)顯著低于模型組(P0.01);SASP組和DXM組之間肺組織NF-κB的蛋白表達(dá)無顯著性差異(P0.05)。4.血清IL-4水平ELISA檢測結(jié)果比較:SASP組、DXM組和對照組的血清IL-4水平均顯著低于模型組(P0.01);SASP組、DXM組和對照組之間血清IL-4水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。5.指標(biāo)相關(guān)性分析:Pearson相關(guān)性分析顯示,哮喘大鼠肺組織MIF、NF-κB的表達(dá)與血清IL-4水平兩兩具有相關(guān)性,哮喘大鼠肺組織MIF與NF-κB表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.883,P0.01),哮喘大鼠肺組織MIF表達(dá)與血清IL-4水平呈正相關(guān)(r=0.707,P0.01),哮喘大鼠肺組織NF-κB表達(dá)與血清IL-4水平呈正相關(guān)(r=0.712,P0.01)。結(jié)論過敏性哮喘大鼠肺組織MIF、NF-κB和血清Th2型細(xì)胞因子IL-4存在過度表達(dá),且各指標(biāo)之間兩兩呈正相關(guān)。采用NF-κB的特異性抑制劑柳氮磺胺吡啶或地塞米松鈍化NF-κB的活化,可顯著抑制肺組織MIF的表達(dá),從而下調(diào)Th2型細(xì)胞因子IL-4的水平,進(jìn)一步改善了肺部炎性細(xì)胞聚集、氣道狹窄、粘液高分泌及氣道重塑等肺部病理學(xué)改變,提示MIF作為過敏性哮喘治療的重要靶點(diǎn),具有良好的臨床應(yīng)用前景。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R562.25

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本文編號：1249522