本文關(guān)鍵詞：哮喘在人和小鼠腹主動脈瘤發(fā)病中的作用及機(jī)制研究

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【摘要】：目的:哮喘和腹主動脈瘤(abdominal aortic aneurysms,AAA)均為炎癥性疾病。哮喘患者血漿Ig E水平可能升高,并且在支氣管和肺泡中可能大量聚集嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞;而在AAA患者的動脈壁中會呈現(xiàn)類似現(xiàn)象。目前尚不清楚兩者是否互為危險(xiǎn)因素。本研究的目的在于通過大樣本人群研究,證實(shí)哮喘和AAA之間可能存在的聯(lián)系,為AAA發(fā)生及破裂的風(fēng)險(xiǎn)評估提供新的臨床依據(jù)。方法:采用大樣本病例對照研究,從Danish National Registry of Patients(DNRP)數(shù)據(jù)庫中選取選取丹麥從1996-2012年所有AAA破裂的病人(ruptured AAA,r AAA)以及年齡和性別匹配的無瘤體破裂的AAA對照組。并從Viborg Vascular篩查試驗(yàn)(Viborg vascular screening trial,VIVA)中隨機(jī)選取研究對象,將哮喘患者歸類為:醫(yī)院診斷的哮喘和使用支氣管擴(kuò)張劑(Bronchodilator)以及其他有抗哮喘處方藥物使用記錄者。用Logistic回歸模型分析DNRP數(shù)據(jù)中哮喘是否與AAA破裂的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),以及在VIVA研究中哮喘是否為篩選AAA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果:在DNRP研究中,在病人入選后1年內(nèi)或6個(gè)月內(nèi)診斷為哮喘會增加AAA破裂風(fēng)險(xiǎn)(比值比(odds ratio OR)=1.60~2.12),在校正AAA并發(fā)癥后OR=1.51~2.06。曾使用過或入選后90天內(nèi)使用過支氣管擴(kuò)張劑均能增加AAA破裂風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.10~1.37),校正后OR=1.10~1.31。使用過抗哮喘藥物的患者在同樣的校正前(OR=1.12~1.79)和校正后(OR=1.09~1.48)均顯示AAA破裂風(fēng)險(xiǎn)增加。在VIVA篩查試驗(yàn)中,使用抗哮喘藥物會增加AAA的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.45),在校正危險(xiǎn)因素吸煙后OR=1.45,校正其他危險(xiǎn)因素后OR=1.46。結(jié)論:近期活動性哮喘能夠增加AAA發(fā)生及AAA破裂的風(fēng)險(xiǎn)。上述發(fā)現(xiàn)能夠證明并提示該兩種常見的炎癥性疾病之間新的聯(lián)系。目的:哮喘和AAA均為炎癥反應(yīng)性疾病。我們前一部分研究證實(shí),患哮喘的患者發(fā)生AAA或AAA破裂的風(fēng)險(xiǎn)更高。本研究在動物模型中驗(yàn)證哮喘和AAA同時(shí)或相繼發(fā)生對另一種疾病發(fā)展的影響,并探討上述現(xiàn)象的具體發(fā)生機(jī)制。方法:予卵清蛋白(Ovalbumin,OVA)致敏誘發(fā)小鼠產(chǎn)生哮喘。皮下灌注血管緊張素-II誘發(fā)小鼠產(chǎn)生AAA或用氯化鈣(calcium chloride,Ca Cl2)損傷動脈誘導(dǎo)的小鼠AAA。通過進(jìn)行哮喘和AAA模型的不同組合形式的6個(gè)實(shí)驗(yàn),用來測試在Apoe / 小鼠中哮喘和AAA的相互作用:同時(shí)建立哮喘和AAA模型;同時(shí)建模并予抗Ig E抗體治療;先建立哮喘模型再建立AAA;該三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)用于測試哮喘的發(fā)生是否會影響AAA形成,哮喘是否通過促進(jìn)Ig E產(chǎn)生加劇AAA形成;先誘導(dǎo)AAA模型,再誘發(fā)哮喘;或僅誘發(fā)哮喘模型作為對照;該兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)用于測試后繼發(fā)生的哮喘是否會加劇預(yù)先存在的AAA以及預(yù)先存在的AAA是否影響過敏性呼吸道反應(yīng)的發(fā)生;最后在氯化鈣損傷誘導(dǎo)的AAA模型中制備哮喘模型,以測試哮喘是否也加劇動脈Ca Cl2損傷介導(dǎo)的AAA模型。結(jié)果:AAA小鼠同時(shí)發(fā)生哮喘能夠使腹主動脈直徑增加一倍,并使AAA斑塊中巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞含量增加、動脈中膜SMCs凋亡程度、細(xì)胞增殖和微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖增加。哮喘還能提高血漿Ig E水平,降低血漿IL5水平,并提高BALF中總炎癥細(xì)胞數(shù)量和嗜酸性粒細(xì)胞百分比。通過腹腔注射抗Ig E抗體能夠有效抑制AAA斑塊發(fā)展,減輕斑塊炎癥反應(yīng)和BALF中炎癥反應(yīng),并降低血漿Ig E水平。預(yù)先建立的哮喘還能夠增加AAA斑塊面積、斑塊中巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞含量及中膜SMCs凋亡,升高血漿Ig E水平,降低血漿中IL5、IL13和TGF-?水平,并增強(qiáng)BALF中炎癥反應(yīng)。而在已有AAA小鼠中再建立哮喘模型也能夠使已存在的AAA斑塊面積增加一倍,并增加斑塊中肥大細(xì)胞和T細(xì)胞含量、中膜SMCs凋亡、斑塊中細(xì)胞增殖和凋亡以及BALF中炎癥反應(yīng),并升高血漿Ig E水平。在Ca Cl2損傷誘導(dǎo)的小鼠AAA模型中,建立哮喘也能夠促進(jìn)AAA形成,加強(qiáng)斑塊炎癥反應(yīng),升高血漿Ig E水平以及BALF中炎癥細(xì)胞含量。結(jié)論:本研究提示了哮喘和AAA病理發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性,一種疾病的發(fā)生會加劇另一種疾病的進(jìn)展。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R562.25;R543.1

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本文編號：1248438