哮喘的免疫調(diào)節(jié)以及靶向治療研究
本文關(guān)鍵詞:哮喘的免疫調(diào)節(jié)以及靶向治療研究
更多相關(guān)文章: 白介素17 哮喘 EMT 嗜酸性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 激素 治療
【摘要】:支氣管哮喘是由多種細(xì)胞包括氣道的炎癥細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞(如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等)以及細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性,通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限,并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀,多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療后緩解。全世界大約有3億哮喘患,哮喘在全世界的患病率從1%到18%不等,中國(guó)約有3千萬哮喘患者,是全球哮喘病死率最高的國(guó)家之一。伴隨著全球工業(yè)化的進(jìn)展以及環(huán)境污染的加重,哮喘的發(fā)病率和病死率一直居高不下。哮喘不僅會(huì)對(duì)患者甚至社會(huì)造成較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),而且也會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此,探索哮喘的潛在發(fā)病機(jī)制,并針對(duì)性的開創(chuàng)有效的治療策略具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,輔助性T細(xì)胞2型(Thelp cell2, Th2)相關(guān)細(xì)胞因子及其所促使的黏液分泌細(xì)胞增生、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等病理變化參與過敏性哮喘的發(fā)病與維持,并與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān);相反,輔助性T細(xì)胞1型(T help cell,Th1)分泌的γ干擾素(IFN-y)可以抑制Th2的增殖而發(fā)揮炎癥抑制作用。Thl功能相對(duì)抑制、Th2功能相對(duì)亢進(jìn)的Thl/Th2失衡,所導(dǎo)致的IgE合成增加及白介素4(IL-4)、IL-5、IL-13等Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生是哮喘發(fā)病的主要機(jī)制,因此,Thl/Th2軸及其失衡被認(rèn)為與哮喘的發(fā)病和進(jìn)展關(guān)系最為密切。但是這一理論并不能解釋所有類型哮喘的發(fā)病機(jī)制。傳統(tǒng)意義上的Th2/嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)因子介導(dǎo)的哮喘,約占哮喘發(fā)病的41%,而發(fā)病機(jī)制、病理特征與此不同的非嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘約占59%,后者很難用Thl/Th2失衡這一觀點(diǎn)解釋。依據(jù)哮喘患者痰液、支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)以及支氣管肺組織中浸潤(rùn)的主要炎癥細(xì)胞種類,可將哮喘分為嗜酸性粒細(xì)胞型以及非嗜酸性粒細(xì)胞型。Th17/IL-17的發(fā)現(xiàn)與研究完善了Th1/Th2軸失衡為哮喘發(fā)病機(jī)制這一傳統(tǒng)觀點(diǎn),Th17細(xì)胞及其分泌的IL-17與哮喘,特別是重癥哮喘或激素抵抗型哮喘之間的關(guān)系受到越來越多的重視,但是目前關(guān)于IL-17在哮喘中的免疫調(diào)節(jié)的認(rèn)識(shí)并不統(tǒng)一�;谙颊咭约皻獾姥装Y動(dòng)物模型的研究證明,慢性氣道炎癥疾病中IL-17通過多種炎癥介質(zhì)的表達(dá)而參與炎癥細(xì)胞的遷移與活化,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)存在;但是也有文獻(xiàn)證實(shí)在某些情況下IL-17在哮喘的發(fā)病中起到抑制作用。更為深入的研究IL-17對(duì)哮喘發(fā)病的免疫調(diào)節(jié),有助于我們進(jìn)一步明確哮喘的發(fā)病機(jī)制,探索有效的治療策略。有規(guī)律的吸入低劑量激素治療是目前控制哮喘最理想的一線治療方法,不過也存在約10%哮喘患者需要吸入較大劑量激素,有1%的哮喘患者需要口服激素來控制哮喘發(fā)病,此類哮喘患者存在對(duì)激素治療的依賴性。此外,有小部分哮喘患者對(duì)高劑量的口服激素產(chǎn)生部分或完全耐藥,或者稱之為激素抵抗。雖然這類患者只占整個(gè)哮喘群體的5%-10%,但其所花費(fèi)的醫(yī)療資源占據(jù)50%左右。激素抵抗哮喘(steroid resistant asthma, SRA)雖所占比例較低,但其急診就醫(yī)率和住院率分別是輕中度哮喘患者的15倍和20倍,是導(dǎo)致哮喘治療費(fèi)用增加的主要原因之一。通常將誘導(dǎo)痰中的中性粒細(xì)胞達(dá)到一定水平者,稱之為中性粒細(xì)胞型哮喘。關(guān)于不同哮喘類型的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),氣道中以嗜酸性粒細(xì)胞聚集為主哮喘患者對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療較為敏感;而那些氣道內(nèi)無嗜酸性粒細(xì)胞,甚至可能表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞增高的患者,往往存在激素治療效果不明顯的情況。因此,探索出有別于的激素的可以有效治療激素不敏感的中性粒細(xì)胞型哮喘的治療方法有重要的臨床意義。第一部分外源性白介素-17抑制骨髓嗜酸性粒細(xì)胞分化緩解過敏性氣道炎癥目的:通過骨髓嗜酸性粒細(xì)胞分化的角度探討外源性IL-17在過敏性哮喘氣道炎癥發(fā)病過程中的效應(yīng)及相關(guān)機(jī)制,同時(shí)探索IL-17對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞存活及功能的影響。方法:野生型C57BL/6小鼠構(gòu)建嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘模型,氣道滴注外源性的IL-17或IL-17中和抗體。獲取肺泡盥洗液細(xì)胞,進(jìn)行炎癥細(xì)胞總數(shù)及分類計(jì)數(shù);肺組織制備病理切片評(píng)估氣道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及粘液分泌;ELISA檢測(cè)血清炎癥因子表達(dá)。流式細(xì)胞術(shù)(FACS)檢測(cè)骨髓嗜酸性粒細(xì)胞及其祖細(xì)胞(EoP)水平,并了解IL-17對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞凋亡的影響;明確IL-17對(duì)骨髓嗜酸性粒細(xì)胞分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子或趨化因子受體表達(dá)的影響。體外誘導(dǎo)骨髓嗜酸性粒細(xì)胞分化并以IL-17干預(yù),檢測(cè)其分化程度、凋亡水平以及分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)。利用IL-5過表達(dá)的NJ.1638小鼠,分選外周血嗜酸性粒細(xì)胞體外培養(yǎng),了解IL-17對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞分泌細(xì)胞因子功能的影響。結(jié)果:哮喘小鼠氣道滴注外源性IL-17之后,氣道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少,骨髓嗜酸性粒細(xì)胞分化被抑制,其祖細(xì)胞(EoP)形成減少,但是嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡未被影響。骨髓細(xì)胞體外誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞分化過程被IL-17抑制,存活水平無變化。體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中,IL-17下調(diào)了嗜酸性粒細(xì)胞分化相關(guān)的GATA-1、GATA-2及CCR3表達(dá),而不是與該類細(xì)胞分化相關(guān)的細(xì)胞因子IL-3、IL-5、GM-CSF。IL-17亦未能影響嗜酸性粒細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的功能。哮喘小鼠氣道滴注IL-17中和抗體之后氣道中的嗜酸性粒細(xì)胞募集增加。結(jié)論:本部分研究首次證明外源性IL-17緩解哮喘小鼠的氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性可能是通過對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞分化的抑制,減少了EoP的形成,進(jìn)而緩解了炎癥部位該類細(xì)胞的聚集,而不是通過對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的存活或者分泌細(xì)胞因子功能的影響。本研究也因此強(qiáng)調(diào)了在過敏性氣道炎癥中針對(duì)于嗜酸性粒細(xì)胞的分化抑制可以作為哮喘治療的新的研究方向或策略。第二部分IL-17通過ROS介導(dǎo)的TGF-β1表達(dá)促進(jìn)慢性氣道炎癥EMT過程目的:探索過敏性氣道炎癥中IL-17對(duì)于氣道上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)過程的影響極其相關(guān)機(jī)制,對(duì)哮喘的發(fā)病以及進(jìn)一步的有效治療提供理論依據(jù)。方法:利用野生型與IL-17A (IL-17)敲除小鼠構(gòu)建慢性氣道炎癥模型。獲取肺泡盥洗液細(xì)胞,進(jìn)行炎癥細(xì)胞總數(shù)及分類計(jì)數(shù),肺組織制備病理切片評(píng)估氣道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及粘液分泌;免疫組化檢測(cè)肺組織EMT相關(guān)蛋白以及氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白8-OHdG的表達(dá);ELISA檢測(cè)肺組織IL-17及TGF-β1表達(dá)并分析其相關(guān)性。人支氣管上皮(HBE)細(xì)胞培養(yǎng)并以IL-17干預(yù),免疫熒光及Q-PCR檢測(cè)EMT標(biāo)志a-SMA與N-Cadherin表達(dá),FACS檢測(cè)IL-17誘導(dǎo)的ROS水平;通過ROS抑制劑及TGF-β1抑制劑應(yīng)用明確IL-17. ROS及TGF-β1三者在EMT過程中的關(guān)系。免疫組化對(duì)臨床哮喘患者支氣管上皮細(xì)胞標(biāo)記IL-17、TGF-p1、α-SMA、N-Cadherin以及8-OHdG,并且分析IL-17與上述其它蛋白表達(dá)水平的相關(guān)性。結(jié)果:IL-17缺失的哮喘小鼠與野生型哮喘小鼠相比,氣道炎癥、粘液分泌、膠原沉積、EMT相關(guān)標(biāo)志物(a-SMA. N-Cadherin).氧化應(yīng)激(8-OHdG)表達(dá)得到緩解;肺組織IL-17與氣道重構(gòu)或EMT相關(guān)的關(guān)鍵細(xì)胞因子TGF-p1表達(dá)正相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)中,IL-17誘導(dǎo)HBE細(xì)胞表達(dá)α-SMA、N-Cadherin與TGF-β1,同時(shí)上調(diào)氧化應(yīng)激ROS形成;TGF-β1抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)IL-17誘導(dǎo)的α-SMA、N-Cadherin表達(dá),而ROS抑制劑則同時(shí)會(huì)逆轉(zhuǎn)IL-17誘導(dǎo)的α-SMA、N-Cadherin及TGF-β1表達(dá)。臨床哮喘患者支氣管上皮活檢樣本的免疫組化結(jié)果顯示IL-17與TGF-β1. a-SMA、N-Cadherin以及ROS標(biāo)志物8-OHdG表達(dá)水平正相關(guān)。結(jié)論:IL-17缺失的哮喘小鼠氣道炎癥及EMT過程緩解,IL-17通過誘導(dǎo)ROS的過量產(chǎn)生,進(jìn)而上調(diào)TGF-β1的表達(dá),最終促進(jìn)慢性氣道炎癥中EMT的進(jìn)展。第三部分Bcl-2抑制劑靶向誘導(dǎo)粒細(xì)胞凋亡緩解激素不敏感型氣道炎癥目的:研究氣道炎癥持續(xù)性存在的潛在機(jī)制,并探索出一種有別于激素的能夠通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡而緩解氣道炎癥,特別是激素治療抵抗的中性粒細(xì)胞型氣道炎癥的治療策略。方法:構(gòu)建嗜酸性粒細(xì)胞型及中性粒細(xì)胞型哮喘小鼠模型,收集肺泡盥洗液細(xì)胞培養(yǎng),FACS檢測(cè)激素或Bcl-2抑制劑ABT-737或ABT-199對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞體外凋亡的影響。免疫組化及免疫熒光檢測(cè)哮喘小鼠肺組織及泡盥洗液炎癥細(xì)胞上Bcl-2表達(dá)水平。野生型及Bcl-2過表達(dá)小鼠構(gòu)建哮喘模型,通過對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)氣道炎癥細(xì)胞募集、炎癥因子表達(dá)以及氣道高反應(yīng)性的檢測(cè),明確Bcl-2在炎癥細(xì)胞存活和清除過程中的作用。分別構(gòu)建嗜酸性粒細(xì)胞型及中性粒細(xì)胞型哮喘小鼠模型,給予激素治療或ABT-737或ABT-199氣道滴注,評(píng)價(jià)氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性,FACS、免疫組化(activated-Caspase-9、cleaved-Caspase-3)檢測(cè)炎癥細(xì)胞凋亡。探索ABT-737或ABT-199對(duì)哮喘模型肺組織各類免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)。收集重癥哮喘患者外周血進(jìn)行培養(yǎng),觀察激素或ABT-737或ABT-199對(duì)粒細(xì)胞凋亡的影響。結(jié)果:激素在體內(nèi)或體外均可誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡,而表現(xiàn)出對(duì)中性粒細(xì)胞的無效。氣道炎癥疾病中,炎癥細(xì)胞不但在氣道中募集增加,而且存活時(shí)間延長(zhǎng)。氣道炎癥模型小鼠肺組織以及泡盥洗液粒細(xì)胞上的凋亡抑制蛋白Bcl-2表達(dá)增加;Bcl-2過表達(dá)小鼠哮喘模型氣道炎癥更為嚴(yán)重而且持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。Bcl-2的抑制劑ABT-737或ABT-199給予上述兩種哮喘模型小鼠氣道滴注給藥之后,兩種哮喘模型小鼠均表現(xiàn)出氣道高反應(yīng)性下降,氣道炎癥細(xì)胞募集減少,嗜酸性粒細(xì)胞或中性粒細(xì)胞凋亡增加,而氣道上皮細(xì)胞并未受損。相比地塞米松而言,ABT-737或ABT-199可以明顯誘導(dǎo)重癥哮喘患者外周血粒細(xì)胞的凋亡。結(jié)論:凋亡抑制蛋白Bcl-2抑制劑ABT-737或者ABT-199氣道局部給藥是一種有較好應(yīng)用價(jià)值的治療哮喘的方法,特別是對(duì)于激素治療抵抗的中性粒細(xì)胞型哮喘的治療具有潛在的研究?jī)r(jià)值。
【關(guān)鍵詞】:白介素17 哮喘 EMT 嗜酸性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 激素 治療
【學(xué)位授予單位】:浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】:博士
【學(xué)位授予年份】:2016
【分類號(hào)】:R562.25
【目錄】:
- 致謝5-6
- 中文摘要6-11
- 英文摘要11-16
- 縮略語中英文對(duì)照16-19
- 第一部分 外源性白介素-17抑制骨髓嗜酸性粒細(xì)胞分化緩解過敏性氣道炎癥19-57
- 1.1 引言19-20
- 1.2 材料與方法20-41
- 1.3 結(jié)果41-51
- 1.4 討論51-55
- 1.5 小結(jié)55-57
- 第二部分 IL-17通過ROS介導(dǎo)的TGF-β1表達(dá)促進(jìn)慢性氣道炎癥EMT過程57-83
- 2.1 引言57-58
- 2.2 材料與方法58-68
- 2.3 結(jié)果68-79
- 2.4 討論79-82
- 2.5 小結(jié)82-83
- 第三部分 Bcl-2抑制劑靶向誘導(dǎo)粒細(xì)胞凋亡緩解激素不敏感型氣道炎癥83-124
- 3.1 引言83-84
- 3.2 材料與方法84-96
- 3.3 結(jié)果96-119
- 3.4 討論119-122
- 3.5 小結(jié)122-124
- 結(jié)論124-125
- 參考文獻(xiàn)125-134
- 綜述134-155
- 參考文獻(xiàn)147-155
- 作者簡(jiǎn)介及在讀期間所取得的科研成果155-156
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8 桂芹;中國(guó)重慶漢族哮喘遺傳流行病學(xué)調(diào)查和易感基因的定位初步研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2003年
9 周衛(wèi)芳;藥物和低劑量照射干預(yù)哮喘免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的探討[D];蘇州大學(xué);2011年
10 倪玉婷;平喘摩按法治療兒童哮喘與呼吸音信號(hào)分析應(yīng)用的臨床研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2015年
中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條
1 劉佳鴻;哮喘兒童家庭管理與韌性、生命質(zhì)量的相關(guān)性研究[D];延邊大學(xué);2015年
2 田文秋;哮喘患兒呼出氣一氧化氮與外周血白細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞及肺功能相關(guān)性的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年
3 李欣璐;新疆某地區(qū)哮喘患兒主觀生活質(zhì)量及其影響因素研究[D];石河子大學(xué);2015年
4 平獻(xiàn)紅;沙美特羅替卡松粉吸入劑和小劑量阿奇霉素聯(lián)合治療兒童慢性中度持續(xù)期哮喘的臨床研究[D];蘇州大學(xué);2015年
5 王雯;25(OH)D水平對(duì)哮喘小鼠YKL-40、氣道炎癥的影響以及日照對(duì)25(OH)D的影響[D];蘇州大學(xué);2015年
6 周媛;穴位貼敷治療合并過敏性鼻炎的哮喘與單純哮喘療效差異性分析[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2015年
7 馬曉燕;氧化應(yīng)激-JAK/STAT信號(hào)通路在PM_(2.5)誘導(dǎo)哮喘加重中的作用[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年
8 羅新兵;貴陽地區(qū)400例哮喘兒童病情控制狀況及家長(zhǎng)對(duì)疾病認(rèn)知水平的調(diào)查分析[D];貴陽醫(yī)學(xué)院;2015年
9 努日耶·艾力肯;哮喘兒童血漿IL-4、IFN-γ測(cè)定及其與過敏原的相關(guān)性研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2015年
10 曾繁睿;成人哮喘血清VitD水平與部分Th1/Th2因子及肺功能相關(guān)性研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年
,本文編號(hào):1129277
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