本文關(guān)鍵詞：低氧誘導(dǎo)因子-1α在良性氣管狹窄患者瘢痕形成中的作用及機(jī)制研究

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【摘要】：良性氣道狹窄是指氣管支氣管結(jié)核、外傷、手術(shù)、氣管切開、氣管插管、異物、良性腫瘤、淀粉樣變等引起的氣道占位性或瘢痕攣縮性狹窄,以及復(fù)發(fā)性多軟骨炎和甲狀腺囊腫對(duì)氣道壁的破壞引起的氣道塌陷性狹窄。近年來隨著搶救和呼吸支持等搶救技術(shù)水平的提高,以及肺移植、氣道手術(shù)的開展和普及,氣道狹窄的發(fā)生率逐漸增高,而由復(fù)發(fā)性多軟骨炎和甲狀腺囊腫對(duì)氣道壁的破壞引起的氣道塌陷性狹窄較少見。其中引起氣管瘢痕性狹窄的常見原因之一是氣道創(chuàng)傷。氣道狹窄已成為呼吸系統(tǒng)的一種常見疾病,其中良性氣道狹窄也成為呼吸介入領(lǐng)域的常見疾病。目前因氣道狹窄機(jī)制仍不明確,支氣管鏡介入治療及外科手術(shù)切除瘢痕組織是治療良性氣道狹窄的主要方法,但手術(shù)切除瘢痕組織后患者仍有較高的再狹窄發(fā)生率。最近研究發(fā)現(xiàn),氣管粘膜的損傷破壞了局部粘膜血液循環(huán),從而導(dǎo)致粘膜缺血和低氧產(chǎn)生,隨后形成粘膜糜爛、潰瘍和氣管軟骨炎。Karine Deschene研究表明,由于粘膜損傷所致的低灌注狀態(tài)改變了創(chuàng)傷部位的溫度、p H值和氣體交換,從而在創(chuàng)傷部位形成氣道內(nèi)低氧環(huán)境。這種微環(huán)境的改變更有利于成纖維細(xì)胞的激活。體外細(xì)胞培養(yǎng)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床患者的研究均表明低氧是導(dǎo)致炎癥發(fā)生、瘢痕形成和纖維化的重要因素。氣管軟骨化導(dǎo)致氣道狹窄是由于病變長(zhǎng)期壓迫氣管軟骨,使局部供血不足或局部缺血,引起軟骨環(huán)變細(xì)、變薄,彈性減弱,晚期可造成軟骨環(huán)吸收、消失,呈膜性組織。低氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是組織在缺氧環(huán)境下介導(dǎo)適應(yīng)性反應(yīng)的關(guān)鍵核轉(zhuǎn)錄因子,是哺乳動(dòng)物和人體細(xì)胞內(nèi)存在的一類氧依賴性保護(hù)性核轉(zhuǎn)錄因子,在低氧條件下可與靶基因的缺氧應(yīng)答原件結(jié)合,從而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。HIF-1由α、β兩個(gè)亞基組成,其活性主要由α亞基決定。HIF-1α既是HIF-1的調(diào)節(jié)亞基又是活性亞基,其蛋白穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性均受細(xì)胞內(nèi)氧濃度的調(diào)節(jié)。受HIF-1調(diào)控的基因包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor,TGF-β)、組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Basic fibroblast growth factors,b FGF)等。這些靶基因與血管新生、糖代謝、細(xì)胞生存及凋亡等有關(guān)。國(guó)內(nèi)外最初關(guān)于HIF-1α的大量研究集中在其對(duì)實(shí)體腫瘤的增長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移作用方面,認(rèn)為HIF-1α信號(hào)通路在維持腫瘤干細(xì)胞特征和轉(zhuǎn)移發(fā)生中起舉足輕重的作用,可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。同時(shí)有研究表明HIF-1α抑制劑可能成為非常有前景的抗實(shí)體腫瘤靶向治療藥物。近年來,瘢痕疙瘩中的低氧環(huán)境及HIF-1α在瘢痕形成及收縮過程中的作用受到越來越廣泛的關(guān)注。氣道狹窄瘢痕本質(zhì)上是纖維增殖性疾病,以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)過度表達(dá)和成分改變是氣道狹窄瘢痕的病理特征。鄭旭東等報(bào)道,瘢痕疙瘩中成纖維細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下HIF-1α蛋白表達(dá)上調(diào),HIF-1α調(diào)控的缺氧通路可以提高成纖維細(xì)胞活性并參與瘢痕形成。Daniele M等進(jìn)行的體外研究發(fā)現(xiàn),低氧環(huán)境下HIF-1α可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì),膠原合成增加。Zhang等的研究也證實(shí)了上述發(fā)現(xiàn)并且提出瘢痕疙瘩中HIF-1α表達(dá)的增加與ERK1/2和Akt通路激活有關(guān)。Vincent等研究發(fā)現(xiàn)人類皮膚瘢痕疙瘩中成纖維細(xì)胞的生物學(xué)特性與腫瘤細(xì)胞相似,并且認(rèn)為瘢痕疙瘩對(duì)放療的不敏感與病變組織內(nèi)HIF-1α的高表達(dá)有密切關(guān)系。Robert M等研究表明心肌纖維細(xì)胞在低氧環(huán)境下可以向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。此外,HIF-lα也可以通過增加細(xì)胞外基質(zhì)的合成,減少細(xì)胞外基質(zhì)降解,參與腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生。而HIF-lα是否參與良性氣道狹窄疾病的瘢痕組織形成及其相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路目前尚無報(bào)道。本研究旨在探討HIF-1α在良性氣道狹窄患者瘢痕形成中的作用及機(jī)制。前兩部分研究在組織學(xué)水平探討HIF-1α及其下游靶基因在良性氣道狹窄患者瘢痕中的表達(dá),以及瘢痕形成過程中成纖維細(xì)胞的活化。后兩部分通過對(duì)成纖維細(xì)胞的鑒定以及在體外低氧培養(yǎng)建立成纖維細(xì)胞缺氧模型,在細(xì)胞水平進(jìn)一步驗(yàn)證HIF-1α對(duì)成纖維細(xì)胞的活化作用及其下游信號(hào)分子參與瘢痕形成的機(jī)制。論文具體內(nèi)容如下:第一部分低氧誘導(dǎo)因子HIF-1α在良性氣道狹窄患者瘢痕中的表達(dá)目的:探討低氧誘導(dǎo)因子-1α在良性氣道狹窄患者瘢痕中的表達(dá)。方法:根據(jù)電子支氣管鏡下檢查結(jié)果,將患者分為三組(8人/組),即肉芽腫組(granulation phase group,GRA)、增生組(proliferative phase group,PRO)、瘢痕組(mature phase group,MAT)。采用Real-time PCR和westernblot方法檢測(cè)三組良性氣道狹窄患者肉芽組織HIF-1α的表達(dá)量。結(jié)果:HIF-1αm RNA水平在肉芽期最高,與增殖期、瘢痕期相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.01),增殖期HIF-1αm RNA水平高于瘢痕期,且亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.01)。三組間HIF-1α蛋白表達(dá)量也不同,肉芽期HIF-1α蛋白表達(dá)最多(p0.05),然后逐漸下降,瘢痕期蛋白表達(dá)最低,與其它兩組相比p0.01,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:氣道狹窄瘢痕形成初期即肉芽腫期HIF-1α表達(dá)最多,之后呈逐漸下降趨勢(shì),在成熟期HIF-1α的表達(dá)最低,提示HIF-1α與氣道狹窄形成有關(guān)。第二部分低氧誘導(dǎo)因子HIF-1α介導(dǎo)氣道狹窄患者瘢痕組織形成的目的:探討低氧誘導(dǎo)因子-1α介導(dǎo)良性氣道狹窄患者瘢痕組織形成的機(jī)制。方法:根據(jù)電子支氣管鏡下檢查結(jié)果,將患者分為三組(8人/組),即肉芽腫組、增生組、瘢痕組。用western blot方法檢測(cè)良性氣道狹窄患者氣道病變組織的α-SMA、Caspase 3、Ⅰ型/Ⅲ型膠原、VEGF、b FGF、TGF-β蛋白的表達(dá)。結(jié)果:1與肉芽腫期及成熟期比較,α-SMA的表達(dá)量在增殖期最高(p0.05),成熟期表達(dá)最低,且成熟期與肉芽腫期相比明顯下降(p0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2不同階段Ⅰ型、Ⅲ型膠原以及TGF-β的蛋白表達(dá)與α-SMA呈相同的變化趨勢(shì),且Ⅰ型與Ⅲ型膠原的比值呈現(xiàn)相同的趨勢(shì)。3 VEGF蛋白表達(dá)呈逐漸下降趨勢(shì),肉芽腫期表達(dá)最多,明顯高于增殖期及成熟期(p0.05),成熟期表達(dá)最少,與增殖期相比明顯下降(p0.05),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4不同階段b FGF與Caspase-3的蛋白表達(dá)與VEGF呈相同的變化趨勢(shì)。結(jié)論:1Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白量及二者比值在肉芽期及增殖期明顯增加,成熟期下降,提示肌成纖維細(xì)胞的增殖及分泌功能活躍在氣道狹窄形成中有重要作用。2 VEGF蛋白表達(dá)在肉芽腫期及增殖期均明顯增加,肉芽腫期最多,然后逐漸下降,成熟期最低,提示VEGF在氣管創(chuàng)傷愈合及瘢痕形成中發(fā)揮重要作用。3肉芽腫期b FGF表達(dá)最多,成熟期明顯下降,提示b FGF參與了良性氣道狹窄的形成,這與其刺激血管形成有密切關(guān)系。4 Caspase-3在瘢痕期的表達(dá)明顯低于肉芽腫期及增殖期,提示氣管瘢痕形成不同時(shí)期成纖維細(xì)胞凋亡逐漸受抑制,而增殖性大大增加,故在臨床上表現(xiàn)為浸潤(rùn)性生長(zhǎng),及易復(fù)發(fā)性。第三部分良性氣道狹窄患者瘢痕組織中成纖維細(xì)胞分離和鑒定目的:體外進(jìn)行良性氣道狹窄患者瘢痕組織中成纖維細(xì)胞的分離、純化和鑒定,以進(jìn)行細(xì)胞水平的研究。方法:用組織塊培養(yǎng)方法對(duì)良性氣道狹窄患者的瘢痕組織進(jìn)行原代培養(yǎng),分離成纖維細(xì)胞,在倒置顯微鏡下進(jìn)行形態(tài)觀察,用HE染色及免疫組化方法進(jìn)行鑒定。結(jié)果:1倒置顯微鏡下觀察貼壁細(xì)胞為典型的長(zhǎng)梭形,其胞體較大,細(xì)胞界限清楚,立體感強(qiáng),折光性高。2免疫組化結(jié)果顯示細(xì)胞波形蛋白染色呈陽性,胞漿內(nèi)見大量棕黃色顆粒。3 HE染色顯示細(xì)胞呈長(zhǎng)梭形,輪廓清楚,核仁大而明顯。結(jié)論:用改良組織塊培養(yǎng)方法培養(yǎng)出的細(xì)胞經(jīng)形態(tài)觀察及免疫組織化學(xué)和HE染色,鑒定為成纖維細(xì)胞。第四部分低氧環(huán)境下HIF-1α對(duì)成纖維細(xì)胞活化及凋亡的調(diào)控及其目的:探討HIF-1α對(duì)成纖維細(xì)胞活化和凋亡的調(diào)控及其機(jī)制。方法:1體外分離培養(yǎng)氣道狹窄局部成纖維細(xì)胞,采用三氣培養(yǎng)體系建立低氧-成纖維細(xì)胞體外細(xì)胞培養(yǎng)模型。選用第3~4代氣道肉芽組織成纖維細(xì)胞隨機(jī)分為四組,將其置于4%低氧濃度的培養(yǎng)箱內(nèi)分別培養(yǎng)12 h、24 h、48 h及72 h,用Real-time PCR和western blot方法檢測(cè)HIF-1α、α-SMA、b FGF、VEGF及TGF-βm RNA和蛋白的表達(dá)。2選用第3~4代肉芽組織成纖維細(xì)胞隨機(jī)分為四組,分別置于含4%、8%、16%低氧及正常氧濃度的培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)12 h,用Real-time PCR和western blot方法檢測(cè)HIF-1α、α-SMA、b FGF、VEGF及TGF-βm RNA和蛋白的表達(dá)。結(jié)果:1 4%低氧濃度培養(yǎng)條件下,隨著時(shí)間的延長(zhǎng),HIF-1αm RNA及蛋白表達(dá)水平逐漸升高(p0.05),其靶基因α-SMA、VEGF、b FGF及TGF-β的m RNA及蛋白表達(dá)水平在低氧環(huán)境下培養(yǎng)不同時(shí)間后,相對(duì)于對(duì)照組而言,均有不同程度的增高。2在16%,8%,4%不同低氧濃度下培養(yǎng)相同時(shí)間,HIF-1αm RNA及蛋白表達(dá)水平隨著氧濃度的逐漸降低而升高(p0.05)。其靶基因α-SMA、VEGF、b FGF及TGF-β的m RNA及蛋白表達(dá)水平在不同低氧濃度下相對(duì)于正常氧濃度組而言,均有不同程度的增高。結(jié)論:低氧環(huán)境刺激成纖維細(xì)胞不同時(shí)間或逐漸降低氧濃度但培養(yǎng)相同時(shí)間均可以促進(jìn)HIF-1α及其靶基因α-SMA、b FGF、VEGF及TGF-βm RNA和蛋白的表達(dá)。提示HIF-1α可以通過活化成纖維細(xì)胞,促進(jìn)與新血管生成及細(xì)胞增殖有關(guān)基因的表達(dá)來參與良性氣道狹窄患者瘢痕的形成。
【關(guān)鍵詞】：低氧誘導(dǎo)因子 良性氣道狹窄 瘢痕 成纖維細(xì)胞 表達(dá) 機(jī)制
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R562
【目錄】：

• 摘要5-10
• ABSTRACT10-17
• 英文縮寫17-18
• 引言18-20
• 第一部分 低氧誘導(dǎo)因子HIF-1α 在良性氣道狹窄患者瘢痕中的表達(dá)20-40
• 前言20-21
• 材料與方法21-30
• 結(jié)果30-32
• 附圖32-34
• 附表34-35
• 討論35-37
• 小結(jié)37
• 參考文獻(xiàn)37-40
• 第二部分 低氧誘導(dǎo)因子HIF-1α 介導(dǎo)氣道狹窄患者瘢痕組織形成的機(jī)制研究40-53
• 前言40-41
• 材料與方法41-42
• 結(jié)果42-44
• 附圖44-47
• 討論47-50
• 小結(jié)50
• 參考文獻(xiàn)50-53
• 第三部分 良性氣道狹窄患者瘢痕組織中成纖維細(xì)胞分離和鑒定53-64
• 前言53-54
• 材料與方法54-57
• 結(jié)果57-59
• 附圖59-61
• 討論61-62
• 小結(jié)62
• 參考文獻(xiàn)62-64
• 第四部分 低氧環(huán)境下HIF-1α 對(duì)成纖維細(xì)胞活化及凋亡的調(diào)控及其機(jī)制研究64-80
• 前言64-65
• 材料與方法65-69
• 結(jié)果69-71
• 附圖71-76
• 討論76-77
• 小結(jié)77-78
• 參考文獻(xiàn)78-80
• 結(jié)論80-81
• 綜述一 良性氣道狹窄形成的機(jī)制研究進(jìn)展81-92
• 參考文獻(xiàn)87-92
• 綜述二 良性氣道狹窄的診治進(jìn)展92-101
• 參考文獻(xiàn)98-101
• 致謝101-102
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷102-10

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9 韋莉莉;重組腺病毒突變型人低氧誘導(dǎo)因子1α調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2008年

10 肖睿;低氧誘導(dǎo)因子-1a受體的小干擾RNA對(duì)人脊髓星形膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡的影響[D];四川大學(xué);2006年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 趙婕;低氧誘導(dǎo)因子-1α及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在非霍奇金淋巴瘤組織中的表達(dá)及意義[D];華中科技大學(xué);2006年

2 張幸;不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)大鼠骨骼肌中低氧誘導(dǎo)因子-1α mRNA表達(dá)的影響[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2006年

3 李祥;HIF-1α及HIF-2α在不同海拔健康世居藏族及移居漢族的水平及意義的研究[D];青海大學(xué);2012年

4 易群;低氧誘導(dǎo)因子1β在低氧性肺動(dòng)脈高壓大鼠肺內(nèi)的表達(dá)的研究[D];四川大學(xué);2002年

5 鄢潔;低氧誘導(dǎo)因子-1α在小鼠銅綠假單胞菌肺炎中的作用研究[D];瀘州醫(yī)學(xué)院;2013年

6 賴艷嫻;人三突變型低氧誘導(dǎo)因子1α腺病毒載體的構(gòu)建及鑒定[D];南方醫(yī)科大學(xué);2008年

7 郭壽貴;人低氧誘導(dǎo)因子1α及其突變型重組腺病毒載體的構(gòu)建[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2005年

8 傅銳斌;重組低氧誘導(dǎo)因子1α基因真核表達(dá)載體的構(gòu)建和表達(dá)研究[D];中國(guó)人民解放軍第一軍醫(yī)大學(xué);2003年

9 王春花;高原低氧環(huán)境下大鼠腎臟低氧誘導(dǎo)因子-1α的表達(dá)及意義[D];青海大學(xué);2011年

10 王愛岳;低氧誘導(dǎo)因子-1α在腦出血灶周的表達(dá)和意義[D];鄭州大學(xué);2005年

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本文編號(hào)：1093245