【摘要】：[背景] 免疫力低下患者伴發(fā)的真菌感染在臨床上極為常見,尤其隨著近年來艾滋病(AIDS)等免疫性疾病的增多,器官移植的廣泛開展,抗生素及免疫抑制劑的大量應(yīng)用,真菌感染的發(fā)病率逐年上升。新型隱球菌腦膜腦炎(簡稱“隱腦”或CM)屬于深部真菌感染,其起病隱匿,臨床及影像學(xué)表現(xiàn)不典型,缺乏特異性,早期確診率極低,死亡率高。為此本課題分兩部分,第一部分通過隱球菌感染實驗動物,行影像學(xué)與病理學(xué)對照觀察,探討實驗動物隱球菌腦膜腦炎的影像學(xué)表現(xiàn)及所選兩種感染方式的優(yōu)選性；第二部分將動物實驗MRI觀察指標作為臨床影像診斷分析的參考,回顧性分析經(jīng)病理學(xué)證實的AIDS及非AIDS兩組患者繼發(fā)隱球菌腦膜腦炎的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)之異同,以指導(dǎo)臨床治療。 第一部分大鼠隱球菌腦膜腦炎的動物實驗研究—MR表現(xiàn)及病理對照 [目的] 探討1.5T MRI大鼠專用線圈常用序列技術(shù)參數(shù)；通過構(gòu)建大鼠新型隱球菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染模型,研究隱球菌腦膜腦炎早期影像學(xué)表現(xiàn)及其病理學(xué)基礎(chǔ),并比較兩種造模哪種合適于短期新型隱球菌腦膜腦炎影像學(xué)表現(xiàn)研究。 [材料和方法] 1.小動物MRI成像技術(shù)參數(shù)探討：取6只Wistar大鼠均采用以下6種技術(shù)參數(shù)行MRI掃描。T1WI：585/40ms,450/31ms,700/50ms,T2WI：2261/120ms,1892/1OOms,2800/140ms,層厚：2mm,1mm,0.8mm,FOV：60/45mm,80/60mm,40/30mm.b值：600 s/mm2、800 s/mm2、1000s/mm2,FLAIR：6000/140ms,7000/160ms,5000/120ms。由兩位有經(jīng)驗的放射科醫(yī)生共同讀片,根據(jù)通用圖像質(zhì)評判標準對圖像質(zhì)量評分,篩選并確定最佳掃描參數(shù)。 2.建模與MR成像技術(shù)：根據(jù)本研究預(yù)實驗結(jié)果將90只大鼠隨機分為顱內(nèi)組及尾靜脈組。顱內(nèi)組分為菌懸液感染組(36只)和生理鹽水對照組(6只),菌懸液感染組又分為6個亞組,每亞組6只,1-5亞組分別為3天、7天、14天、21天、28天觀察組,第6亞組為動態(tài)觀察組；生理鹽水組與菌懸液感染組同一時間點觀察后取1只行病理對照,第6只動態(tài)觀察,第28天取病理。尾靜脈組分為菌懸液感染組(36只)、單純免疫抑制感染組(6只)及生理鹽水對照組(6只),菌懸液感染組于感染前三天腹腔注射環(huán)鱗酰胺(150mg/kg),亦分為6亞組,每亞組6只,第6亞組為動態(tài)觀察組；單純免疫抑制組及生理鹽水組與感染組同一時間點觀察,1只做動態(tài)觀察,第28天取病理。顱內(nèi)感染組向側(cè)腦室注射1×105菌懸液60u1,尾靜脈感染組向尾靜脈注射1×106菌懸液0.1m1,兩組生理鹽水對照組分別向腦內(nèi)及尾靜脈注射同相應(yīng)感染組等量生理鹽水,尾靜脈單純免疫抑制組注射同感染組等量環(huán)磷酰胺。在P2實驗室獨立通風(fēng)大鼠籠具(IVC)內(nèi)隔離喂養(yǎng)、每日觀察,定期使用大鼠專用線圈的1.5T Philips MRI平掃與增強掃描,掃描結(jié)束立即解剖,取腦組織觀察不同時間點病理改變。 [結(jié)果] 1.技術(shù)參數(shù)：根據(jù)方差分析結(jié)果及平均數(shù)差異綜合分析,在6種不同掃描參數(shù)對6只大鼠掃描的比較中,T1WI取585/40ms圖像質(zhì)量優(yōu)于T1WI取450/31ms及700/50ms(p0.05)；T2WI取2261/120ms圖像質(zhì)量優(yōu)于T2WI取1892/100ms及2800/140ms(p0.05)；層厚取1mm圖像質(zhì)量優(yōu)于層厚取2mm及0.8mm(p0.05)；FOV取60/45mm圖像質(zhì)量優(yōu)于取80/60mm及40/30mm；b值為600的比b值為800及1000的圖像質(zhì)量好(P0.05)；FLAIR取6000/140ms圖像質(zhì)量優(yōu)于FLAIR取7000/160ms及5000/120ms(p0.05)。且所取6種參數(shù)3分圖像數(shù)最多,分別為5/6,5/6,4/6,5/6,5/6,4/6。因此采用T,WI：585/40ms,T2WI：2261/120ms,層厚：1mm,FOV：60/45mm,b值：600s/mm2FLAIR：6000/140ms。 2.大鼠新型隱球菌腦膜腦炎模型的建立與MR表現(xiàn) 兩組菌懸液感染組大鼠感染后2天出現(xiàn)食欲減低,倦怠,活動減少,逐漸消瘦等癥狀,第21天后體重及體征有所恢復(fù),未出現(xiàn)口鼻出血,到最后觀察期均無死亡大鼠。尾靜脈單純免疫抑制組注射藥物后,2只大鼠于第2天身體呈弓背,頭朝下,毛發(fā)凌亂,活動力明顯下降,且出現(xiàn)口、鼻、眼出血,逐漸消瘦,直至最后觀察點。 動物實驗隱球菌腦膜腦炎影像學(xué)改變主要包括腦膜及腦實質(zhì)改變。腦膜強化主要集中在額頂葉腦膜,呈輕度線樣強化,病理主要表現(xiàn)為腦膜充血,炎細胞及淋巴細胞浸潤,腦膜面散落隱球菌；腦實質(zhì)改變主要表現(xiàn)為兩側(cè)腦室旁、基底節(jié)區(qū)條片狀、類圓形及結(jié)節(jié)狀異常信號影,T1WI等低信號,T2WI高信號；顱內(nèi)組10只大鼠FLAIR表現(xiàn)為邊緣高信號,中心低信號,DWI局部彌散受限,增強后邊緣可輕度強化；2只大鼠強化后腦底部可出現(xiàn)結(jié)節(jié)樣強化,病理表現(xiàn)為腦組織大片溶解,充填厚莢膜隱球菌；腦室擴大主要表現(xiàn)為側(cè)腦室輕度擴大,病理可見腦室旁隱球菌分布。 顱內(nèi)組及尾靜脈組出現(xiàn)異常MRI表現(xiàn)分別為27只(75%)、8只(22.2%),p0.01,兩種注射方式造成病灶感染率具有顯著差異。其中顱內(nèi)組出現(xiàn)腦膜強化、腦實質(zhì)改變及腦室擴大分別為23(63.9%)、20(55.6%)、26(72.2%)。尾靜脈組三組表現(xiàn)分別為5(13.9%)、2(5.6%)、7(19.4%),p〈0.01,兩組在此三種表現(xiàn)上具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異,且在定點觀察第14天腦膜強化上具有統(tǒng)計學(xué)差異,p0.05,兩組陽性表現(xiàn)只數(shù)為5：0。 感染后前兩周,以腦膜強化為主,第7天及第14天腦膜強化只數(shù)為10只(41.7%,顱內(nèi)組8只,尾靜脈組2只)、11只(45.8%,顱內(nèi)組10只,尾靜脈組1只)；腦實質(zhì)改變分別為7只(29.2%,顱內(nèi)組6只)、9只(37.5%,顱內(nèi)組8只)；腦室擴大分別為9只(37.5%,顱內(nèi)組7只)、11只(45.8%,顱內(nèi)組9只)。第14天及21天三種改變達到高峰,分別為11(45.8%,顱內(nèi)組10只)、11(45.8%,顱內(nèi)組9只),9(37.5%,顱內(nèi)組8只)、9(37.5%,顱內(nèi)組7只),11(45.8%,顱內(nèi)組9只)、11(45.8%,顱內(nèi)組9只)。到最后一個觀察點,三種改變大鼠分別為7(29.2%,顱內(nèi)組5只)、6(25%,顱內(nèi)組5只)8(33.3%,顱內(nèi)組5只)。 對照組：顱內(nèi)注射生理鹽水組：定點觀察第3天腦內(nèi)4只大鼠于進針點見條片狀長T,長T2信號影,FLAIR及DWI低信號,無強化；病理上見腦組織疏松腫脹,局部可見少量炎細胞浸潤,未發(fā)現(xiàn)隱球菌菌體。第二個定點觀察點及以后腦內(nèi)水腫消失,病理無陽性改變,余5只大鼠無明顯影像學(xué)及病理改變。尾靜脈單純免疫抑制感染組有2只第一個觀察點出現(xiàn)倦怠,消瘦,鼻口出血,兩側(cè)腦室擴張積水,增強后腦內(nèi)無異常強化灶；解剖發(fā)現(xiàn)腦組織水腫；尾靜脈生理鹽水組幾乎無異常改變。 [結(jié)論] 1. PHILIPS 1.5TMRI大鼠專用線圈理想掃描參數(shù)是T,WI：585/40ms,T2WI：2261/120ms,層厚：1mm,FOV：60/45mm,b值：600s/mm2 FLAIR：6000/140ms。 2.新型隱球菌腦膜腦炎MRI早期表現(xiàn)主要集中在腦膜,表現(xiàn)為腦膜增厚,腦膜強化,病理表現(xiàn)為腦膜充血,隱球菌散落；隨之可出現(xiàn)腦實質(zhì)長或短T1、長T2信號,膠樣假囊形成,病理學(xué)表現(xiàn)為腦內(nèi)炎細胞浸潤,腦組織溶解,多發(fā)隱球菌充填；進而病變累及腦室系統(tǒng),引起腦室擴大,腦室旁可見隱球菌分布。 3.顱內(nèi)注射感染方式直接,易感染致病,干擾因素少,易于動態(tài)觀察；靜脈注射感染方式受血腦屏障、環(huán)磷酰胺毒副反應(yīng)及大鼠自身條件影響,感染發(fā)病較少建模不理想。 第二部分AIDS及非AIDS新型隱球菌腦膜腦炎臨床及影像學(xué)對照觀察 [目的] 探索第一部分實驗動物觀察指標在臨床影像診斷中的價值。對照AIDS與非AIDS兩組病例相關(guān)新型隱球菌腦膜腦炎的臨床及影像學(xué)表現(xiàn),進一步指導(dǎo)臨床治療。 [材料和方法] 回顧性分析23例AIDS與16例非AIDS相關(guān)新型隱球菌腦膜腦炎患者的臨床癥狀與體征、住院時間、治療與轉(zhuǎn)歸及影像學(xué)表現(xiàn)之間的異同。 [結(jié)果] AIDS組與非AIDS組發(fā)病年齡相仿,前者住院時間長于后者。主要臨床表現(xiàn)相似,均為頭痛,發(fā)熱,惡心嘔吐,AIDS組繼發(fā)腦膜刺激征、視力損傷及隱球菌肺炎概率較非AIDS組嚴重(13.0%vs6.3%,13.0%vs6.3%,43.5%vs0),其中繼發(fā)隱球菌肺炎概率兩組p0.01,具有統(tǒng)計學(xué)差異。且AIDS組CD4細胞數(shù)小于100UL患者(23例,100%)明顯高于非AIDS組(2例,12.5%),p0.01,具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。死亡率(17.4%)亦高于非AIDS組(6.3%)。影像學(xué)主要表現(xiàn)為VR間隙擴大,膠樣假囊形成、腦膜強化及腦積水,也可出現(xiàn)腦萎縮、肉芽腫、血管炎改變。其中AIDS組腦膜強化,肉芽腫性病變及強化灶少于非AIDS組(3vs9,lvs5,Ovs4),三組p0.05,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。本組病例影像學(xué)主要改變與第一部分的動物實驗所見十分相似。 [結(jié)論] 動物實驗急性期隱球菌腦膜腦炎主要影像學(xué)改變與臨床隱腦病人影像學(xué)表現(xiàn)相仿。動物實驗早期隱腦表現(xiàn)以腦膜強化為主,而臨床病人以后期腦實質(zhì)改變?yōu)橹�。AIDS組與非AIDS相關(guān)新型隱球菌腦膜腦炎患者相比,AIDS組患者免疫力低下,臨床繼發(fā)癥狀重,治療效果差,死亡率高。AIDS組腦內(nèi)影像學(xué)強化病灶及肉芽腫性病變明顯低于非AIDS組。MR檢出新型隱球菌腦膜腦炎病灶敏感性高,可作為新型隱球菌腦膜腦炎早期診斷和療效評價的重要手段。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R445.2
【圖文】：

驗第3天肝臟中即可發(fā)現(xiàn)隱球菌，而腦部表現(xiàn)相對輕微，病理上表現(xiàn)為局灶性炎性水腫，腦膜上散在少許隱球菌，與YunC.Chang等研究發(fā)現(xiàn)隱球菌在注射后6h即可通過血腦屏障的病理過程相符合〔，8，。影像上主要表現(xiàn)為腦室輕度擴大，第3天尾靜脈組腦室擴大較其它兩種改變相對明顯(圖2一圖4)，推測因為隱球菌隨著血液循環(huán)到達腦表面引起腦膜急性炎癥反應(yīng)并粘連，繼發(fā)腦積水，或循環(huán)至脈絡(luò)叢引起血管擴張所致。腦組織病變并未隨著時間推移有所進展，反而肺臟內(nèi)隱球菌增多，肺外其它臟器如肝臟、脾臟內(nèi)發(fā)現(xiàn)隱球菌。到觀察后期腦室擴大可持續(xù)存在，且病理上其內(nèi)含隱球菌。而單純免疫抑制組大鼠腦室擴大可能與環(huán)磷酞胺可導(dǎo)致遲發(fā)型過敏反應(yīng)有關(guān)，且病理上腦組織未見隱球菌。實驗證明兩組所分析的影像學(xué)征像均基于病理證實基礎(chǔ)上，且影像學(xué)改變與病理過程基本相符。

部后有3種表現(xiàn)形式:(l)隱球菌定植�？梢远ㄖ苍跉獾阑蚍闻�，不產(chǎn)生癥狀，也無影像學(xué)改變，在有慢性肺部疾病患者中常見;(2)隱球菌聚集。指菌體在肺泡內(nèi)生長但不引起機體的炎癥反應(yīng);(3)肉芽腫形成〔19]。筆者推測，尾靜脈組陽性表現(xiàn)較少的原因是否與隱球菌進入顱腦后也處于定植或聚集狀態(tài)有關(guān)，還有待于進一步探討。根據(jù)致病率及致病程度等綜合分析，研究認為急性新型隱球菌腦膜腦炎(1個月內(nèi))大鼠模型制作采用顱內(nèi)直接注射法更佳。表7兩組整體影像學(xué)表現(xiàn)對照表組別陽性表現(xiàn)陰性表現(xiàn)p值顱內(nèi)組0.000靜脈組

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6 孫瑯

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