發(fā)布時間：2018-02-15 07:28

  本文關(guān)鍵詞： 超聲空化 VX2腫瘤 微泡 壞死率 生長抑制　出處：《第三軍醫(yī)大學》2014年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：背景： 腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移都離不開腫瘤新生血管對氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)。在高表達的血管內(nèi)皮細胞生長因子的刺激下,腫瘤周邊的血管可快速向組織內(nèi)生成新生血管,以滿足其營養(yǎng)需求。如果能夠有效的切斷腫瘤細胞的血液供應(yīng)來源,就有可能抑制腫瘤的生長,甚至使腫瘤壞死。目前,抗腫瘤血管生成在腫瘤治療領(lǐng)域已成為一個新興的研究熱點。但是現(xiàn)有的抗腫瘤血管生成療法均采用生物或化學藥物攻擊腫瘤新生血管的特異性靶點,容易產(chǎn)生耐藥性,且治療效果有限。微泡增強的超聲空化效應(yīng)由于會導致局部環(huán)境的極端物理現(xiàn)象,因此有可能對結(jié)構(gòu)薄弱的腫瘤新生血管造成物理性毀損。與生物、化學療法不同,物理療法一旦對生物組織造成毀損,其程度更徹底,更不易恢復。前期研究發(fā)現(xiàn),微泡增強的超聲空化(microbubble-enhanced ultrasound, MEUS)效應(yīng)可導致腫瘤新生微血管嚴重的病理損傷,并可阻斷腫瘤微循環(huán)長達24h。而反復強化這種血流阻斷效應(yīng),可使腫瘤生長受到顯著抑制,且腫瘤轉(zhuǎn)移率明顯下降。由此可見,微泡增強的超聲空化效應(yīng)確實具有一定的抗腫瘤血管作用。 經(jīng)皮無水乙醇注射消融(percutaneous ethanol ablation, PEA)是一種安全、有效、簡便的腫瘤微創(chuàng)療法,由于該技術(shù)操作簡單,無需特殊設(shè)備,花費少,且對患者損傷小,并發(fā)癥少等特點,因此在所有化學消融療法中應(yīng)用最為廣泛。但是,由于乙醇易經(jīng)血液循環(huán)擴散被稀釋,難以在注射部位高濃度聚集,因此該療法的臨床應(yīng)用大大受限。由于微泡增強的超聲空化治療具有暫時性阻斷腫瘤血流灌注的效應(yīng),因此我們假設(shè),若將該療法與無水乙醇消融療法聯(lián)合應(yīng)用,可能會通過毀損腫瘤微血管而減少乙醇經(jīng)血液循環(huán)的擴散,從而增加腫瘤的消融體積。基于此,本研究以兔VX2皮下腫瘤為模型,進行微泡增強的超聲空化聯(lián)合無水乙醇注射消融治療,通過觀察分析腫瘤壞死情況及動物生存期等指標,分析并評價該聯(lián)合治療方法的消融效果,為臨床腫瘤治療提供實驗依據(jù)。 目的： 1.采用微泡增強的超聲空化與無水乙醇瘤內(nèi)注射聯(lián)合治療的方法,觀察超聲空化阻斷腫瘤血流灌注對瘤內(nèi)無水乙醇注射消融效果的影響作用。 2.進一步探討在微泡增強的超聲空化阻斷腫瘤微循環(huán)的基礎(chǔ)上聯(lián)合無水乙醇消融療法對腫瘤生長的抑制作用及對動物生存期的影響作用。 材料與方法： 1.實驗材料 (1)實驗儀器：①超聲空化治療儀：本實驗使用兩臺超聲空化治療儀,分別為：CZ-960型,由綿陽索尼克電子有限責任公司生產(chǎn),是一種小型數(shù)字化非聚焦、高聲壓式超聲治療裝置；該治療儀主要由數(shù)字工作站控制系統(tǒng)和超聲治療頭構(gòu)成,發(fā)射脈沖超聲,其脈沖寬度、重復頻率、發(fā)射聲壓等均可進行數(shù)字化調(diào)節(jié)。本實驗所用設(shè)置：峰值負壓為4.26MPa,超聲發(fā)射占空比0.22%。其治療探頭頻率為831KHz,平均聲強(ISPTA)1.3W/cm2,采取發(fā)射6秒間歇6秒的交替治療模式。②DCT-700型數(shù)字化超聲空化治療儀：由深圳市威爾德醫(yī)療電子有限公司生產(chǎn),新型治療儀采用全數(shù)字波束合成技術(shù),整機集成化程度高,攜帶方便；其超聲發(fā)射頻率、超聲發(fā)射脈沖寬度、工作間歇時間、脈沖重復頻率、峰值負壓等多檔可調(diào)。實驗設(shè)置參數(shù)同前,同樣采用發(fā)射6秒間歇6秒的工作模式。③Siemens S2000型超聲彩色多普勒超聲診斷儀：本實驗采用9L4高頻線陣探頭,頻率4-9MHz；配有低機械指數(shù)超聲造影模式和造影聲學定量分析軟件。 (2)實驗試劑：本實驗所使用的超聲造影劑為我科自行研制的脂質(zhì)微泡“脂氟顯”,外觀為透明的脂質(zhì)液體,核心氣體為全氟丙烷,平均粒徑2μm,濃度約為4～9×109/ml；使用時用高頻率機械振蕩儀混勻,形成乳白色凝乳狀液體；實驗中用于超聲造影及治療,超聲造影使用劑量0.02ml/kg,超聲治療使用劑量0.1ml/kg。 (3)實驗動物：健康新西蘭白兔60只,由新橋醫(yī)院實驗動物中心提供并檢疫,體質(zhì)量約為2.0～2.5kg,雌雄不限,飼養(yǎng)環(huán)境清潔級。 2.實驗方法 (1)成功建立的30只VX2腫瘤皮下荷瘤兔模型隨機分為四組,分別為微泡超聲空化組、無水乙醇消融組、超聲空化聯(lián)合無水乙醇消融組和對照組。微泡超聲空化組荷瘤兔經(jīng)耳緣靜脈推注稀釋后的脂氟顯微泡(0.2ml微泡用生理鹽水稀釋至3ml),同時將超聲空化治療儀治療探頭垂直置于腫瘤表面輻照5分鐘；無水乙醇消融組在超聲引導下向腫瘤內(nèi)緩慢推注無水乙醇0.1ml；超聲空化聯(lián)合無水乙醇消融組首先采用相同方式進行超聲空化治療,隨后腫瘤內(nèi)注射無水乙醇0.1ml；對照組不進行任何處理。各組在治療前、治療后即刻以及24小時均行超聲造影檢查。分析腫瘤造影峰值強度值(peak intensity, PI)及曲線下面積值((?)rea under curve, AUC)。24小時后再次進行超聲造影檢查,隨后處死荷瘤兔,即刻切取腫瘤組織,置于4%甲醛溶液中固定,常規(guī)石蠟包埋,切片,采用HE染色方法對腫瘤組織進行染色,觀察腫瘤組織病理情況,分析并計算腫瘤壞死率。 (2)30只成功建立的皮下荷VX2腫瘤兔模型,分組及治療方法均同前。各組腫瘤同樣在治療前及治療后即刻進行超聲造影檢查,此后分別于第4、8、12、16、20、24、28天對腫瘤進行超聲檢查,測量并記錄腫瘤長、短徑線。此后常規(guī)飼養(yǎng),記錄各組荷瘤兔自然死亡時間,計算生存期。 結(jié)果： 1.治療前超聲造影可見各組腫瘤血供豐富,呈高灌注相。對照組腫瘤治療前、后各時間點血流灌注無明顯改變。三個治療組腫瘤治療后即刻及24小時后超聲造影均可見腫瘤內(nèi)血流灌注大部分消失,呈非增強負性顯影；與治療前相比,24小時后三個治療組腫瘤造影PI值及AUC值均明顯降低,其中超聲空化組PI值下降了25.2%,AUC值下降了28.1%,無水乙醇消融組PI值下降了28.1%,AUC值下降了34.7%,聯(lián)合治療組PI值下降了65.8%,AUC值下降了70.3%,其差異均有統(tǒng)計學意義(P0.05)；各組腫瘤壞死率分別為：超聲空化治療組(32.3±8.8)%,無水乙醇消融組(37.5+9.9)%,對照組(21.9±8.3)%,聯(lián)合治療組(56.6±16.8)%,聯(lián)合治療組腫瘤壞死率明顯高于其他各組(P0.05)。病理切片觀察可見三個治療組腫瘤內(nèi)部均為大范圍凝固性壞死。 2.在28天的觀測周期內(nèi),超聲空化組、無水乙醇消融組、聯(lián)合組及對照組的腫瘤平均體積分別從(0.55±0.35) cm3、(0.41±0.12) cm3、(0.59±0.23) cm2、(0.70±0.37) cm2生長至(39.34±17.35)cm2、(41.94±14.77)cm2、(13.49±8.49) cm2、(43.60±19.13) cm2,聯(lián)合組腫瘤第28天的平均體積明顯小于其他各組(P0.05),超聲空化組、無水乙醇消融組及對照組腫瘤第28天平均體積比較無統(tǒng)計學意義(P0.05)。各組實驗動物平均生存期分別為：聯(lián)合治療組(84±19)天,對照組(58±4)天,超聲空化組(68±8)天,無水乙醇組(70±9)天。聯(lián)合治療組荷瘤兔平均生存期明顯長于其它各組(P0.05)。 結(jié)論： 1.微泡增強的超聲空化效應(yīng)可顯著增強無水乙醇對兔VX2皮下腫瘤的消融能力,提高兔VX2腫瘤壞死率。 2.微泡增強的超聲空化聯(lián)合無水乙醇瘤內(nèi)注射療法對兔VX2腫瘤生長產(chǎn)生了一定程度的抑制作用,并延長了荷瘤兔的平均生存期。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R445.1;R73-3

【共引文獻】

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本文編號：1512748