本文關(guān)鍵詞：影像學(xué)聯(lián)合IGF-1診斷女童性早熟及IGF-1參與調(diào)控GnRH分泌的機(jī)制研究　出處：《山東大學(xué)》2016年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

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【摘要】：兒童性早熟作為常見(jiàn)的兒科內(nèi)分泌疾病,患兒多表現(xiàn)出與其實(shí)際年齡不相符的性特征發(fā)育。中樞性性早熟(Central Precocious Puberty, CPP)約占兒童性早熟病病例的80%,是臨床診斷中兒童性早熟的主要類(lèi)型。研究證實(shí)HPG軸的提前活化是CPP發(fā)病的根本原因, 下丘腦-垂體-性腺(Hypothalamic-Pituitary-Gonadal, HPG)軸激活后促性腺激素釋放激素(Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH)脈沖釋放幅度的增加可使患兒促性腺激素和性激素的分泌水平上調(diào),導(dǎo)致患兒生長(zhǎng)線(xiàn)性速度加快,出現(xiàn)骨骼發(fā)育超前,身高生長(zhǎng)顯著等臨床特點(diǎn)。在臨床診斷中除了常見(jiàn)的中樞性性早熟外,還可見(jiàn)僅表現(xiàn)為單純?nèi)榉炕蜿幟l(fā)育的不完全性性早熟(Incomplete Precocious Puberty, IPP),這一類(lèi)性早熟患兒可見(jiàn)部分性特征提前發(fā)生且不伴有骨齡超前。IPP作為CPP變異型性早熟類(lèi)型,患兒HPG軸僅發(fā)生部分提前激活,這也就使IPP病程并不會(huì)像CPP般持續(xù)性進(jìn)展,某些患兒臨床表征可自行消退不需進(jìn)行臨床治療,但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)部分IPP患兒可轉(zhuǎn)化為CPP。因此兩類(lèi)性早熟疾病在治療和病情跟蹤方面應(yīng)區(qū)別對(duì)待,如何對(duì)CPP和IPP進(jìn)行鑒別診斷,提高早期診斷效率和準(zhǔn)確性成為目前內(nèi)分泌研究的熱點(diǎn)之一。GnRH刺激試驗(yàn)作為區(qū)分CPP和IPP的診斷金標(biāo)準(zhǔn),需住院后在短時(shí)間內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行多次靜脈穿刺收集血樣,其不僅費(fèi)用昂貴,還給患兒及家長(zhǎng)帶來(lái)極大的痛苦。而免疫化學(xué)發(fā)光測(cè)定技術(shù)的出現(xiàn),可極大的提高HPG軸功能啟動(dòng)標(biāo)志物,促黃體生成素(Luteinizing Hormone, LH)及卵泡刺激素(Follicle Stimulating Hormone FSH)檢測(cè)靈敏度,通過(guò)分析促性腺激素基礎(chǔ)值即可對(duì)青春期前和青春期狀態(tài)進(jìn)行有效區(qū)分,可顯著提高診斷效率。但僅通過(guò)LH或FSH基礎(chǔ)值用于性早熟診斷可能導(dǎo)致假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果,因此需結(jié)合其他診斷指標(biāo)以降低誤診幾率。超聲檢查能直觀(guān)的反應(yīng)患者的生殖器官的變化,可實(shí)時(shí)無(wú)創(chuàng)對(duì)患者子宮、卵巢的形態(tài)、大小及其內(nèi)部回聲進(jìn)行觀(guān)察,為兒童性早熟提供客觀(guān)準(zhǔn)確的診斷依據(jù)。生長(zhǎng)軸作為機(jī)體內(nèi)一類(lèi)重要的內(nèi)分泌代謝軸,可通過(guò)與下丘腦、垂體及效應(yīng)器官相互作用參與調(diào)控人類(lèi)的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程,尤其是在胎兒到青春期啟動(dòng)過(guò)程中。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(Insulin-like Growth Factor-1, IGF-1)作為重要的生長(zhǎng)激素,不僅與骨骼發(fā)育密切相關(guān),它還參與調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)功能,HPG軸作為最重要的生殖發(fā)育內(nèi)分泌系統(tǒng),IGF-1可直接或間接的影響GnRH脈沖釋放,因此IGF-1分泌水平可反映青春期啟動(dòng)時(shí)間。研究證實(shí)GnRH脈沖發(fā)生器過(guò)度激活所誘發(fā)的青春期提前啟動(dòng)是中樞性性早熟發(fā)生的根本原因,提示作為GnRH神經(jīng)元調(diào)控因子IGF-1同樣參與了性早熟發(fā)病過(guò)程。KISS1/GPR54-GnRH作為青春期激活的始動(dòng)信號(hào)之一,大量體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)IGF-1可促進(jìn)KISS1基因表達(dá)水平,提示KISS1/GPR54基因可能參與介導(dǎo)了IGF-1促GnRH脈沖釋放過(guò)程,但對(duì)其介導(dǎo)的機(jī)制尚未明確。PI3K-AKT是經(jīng)典的調(diào)控細(xì)胞增殖、分化及凋亡信號(hào),研究證實(shí)PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)可被IGF-1受體激活后參與HPG軸功能的調(diào)控,且PI3K-AKT (蛋白激酶B)信號(hào)的過(guò)度激活可導(dǎo)致卵巢的提前發(fā)育。由此我們推測(cè)PI3K-AKT可能介導(dǎo)IGF-1對(duì)KISS1/GPR54表達(dá)的調(diào)控,并參與GnRH脈沖發(fā)生的活化過(guò)程。因此本研究中,我們首先對(duì)比了中樞性性早熟和不完全性性早熟患兒外周血中促性腺激素含量、性激素水平、子宮和卵巢B超診斷結(jié)果,探討了二者在檢測(cè)結(jié)果上的差異性,旨在為今后中樞性性早熟和不完全性性早熟的臨床診斷提供可靠依據(jù)。其次,通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)探討IGF-1是否通過(guò)PI3K/AKT介導(dǎo)作用影響KISS1/GPR54表達(dá)進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)GnRH脈沖分泌的調(diào)控,為今后IGF-1的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。最后,分析兩組患兒外周血的IGF-1水平與影像學(xué)指標(biāo)等的相關(guān)性,表明影像學(xué)聯(lián)合IGF-1在兒童性早熟疾病診斷中具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。研究目的明確CPP和IPP患兒骨齡、超聲診斷、性激素及IGF-1檢測(cè)指標(biāo)的差異；探討IGF-1對(duì)KISS1/GPR54表達(dá)影響及可能機(jī)制；分析CPP和IPP患兒IGF-1水平與影像學(xué)指標(biāo)及性激素指標(biāo)的相關(guān)性。研究方法1.收集2013年-2015年就診于我院兒科內(nèi)分泌門(mén)診的具有完整資料的CPP及IPP女童各40例作為研究對(duì)象。CPP組患兒初診時(shí)平均年齡為1～11歲,平均年齡(7.75±2.43)歲,IPP組患兒初診時(shí)年齡為2～9歲,平均年齡為(7.50±1.64)歲,所有患兒經(jīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史、體格檢查、子宮卵巢B超掃描、骨齡檢查、測(cè)定性激素及IGF-1水平,所有患者均知情并簽署知情同意書(shū)。2.分析比較CPP和IPP患兒骨齡、超聲診斷、性激素及IGF-1檢測(cè)指標(biāo)的差異。3.分離培養(yǎng)SD乳鼠下丘腦神經(jīng)元,分別給予10 ng/ml和100 ng/ml IGF-1干預(yù)2h,4h,6h及24 h后,放免法檢測(cè)不同處理時(shí)間下SD乳鼠下丘腦神經(jīng)元培養(yǎng)上清液中GnRH含量,明確最佳的作用時(shí)間；實(shí)時(shí)熒光定量PCR測(cè)定IGF-1干預(yù)后下丘腦神經(jīng)元KISS1、GPR54及GnRH mRNA表達(dá)水平,western blot檢測(cè)IGF-1干預(yù)后下丘腦神經(jīng)元AKT及p-AKT蛋白表達(dá)水平；使用P13K抑制劑LY294002預(yù)處理30 min后,在培養(yǎng)液上清中加入10 ng/ml IGF-1處理4 h,實(shí)時(shí)熒光定量PCR分析下丘腦神經(jīng)元KISS1、GPR54mRNA表達(dá)水平。4.分析CPP和IPP患兒IGF-1水平與影像學(xué)指標(biāo)及性激素指標(biāo)的相關(guān)性。研究結(jié)果1.CPP及IPP患兒臨床指標(biāo)差異性分析1)CPP組患兒的平均骨齡為(9.19±2.73)歲,骨齡范圍為2-12歲,與實(shí)際年齡相比,骨齡明顯偏大(P0.05),二者之差為1.70歲,符合中樞性性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)中骨齡應(yīng)大于實(shí)際年齡1歲以上的要求。IPP組患兒平均骨齡為(8.08±1.97)歲,骨齡范圍為1.5-9歲,與實(shí)際年齡之差為0.52歲,基本與實(shí)際年齡相符合。對(duì)比CPP組與IPP組患兒的骨齡,可見(jiàn)CPP組患兒的骨齡明顯高于IPP組(P0.05)。骨齡指數(shù)計(jì)算公式=骨齡／實(shí)際年齡,CPP組和IPP組骨齡指數(shù)計(jì)算結(jié)果分別為1.25±0.26和1.07±0.23,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2)CPP組患兒子宮容積和宮頸長(zhǎng)度分別為2.90±2.99 ml和1.76±0.26 cm,IPP組患兒子宮容積和宮頸長(zhǎng)度為1.52±0.94 ml和1.78±0.61cm,對(duì)比兩組數(shù)據(jù)可見(jiàn)CPP患兒子宮容積明顯高于IPP組(P0.05),但宮頸長(zhǎng)度兩組間無(wú)明顯差異；對(duì)比兩組患兒卵巢超聲診斷指標(biāo),在卵巢容積方面CPP組與IPP組患兒而沒(méi)有明顯的差別,但CPP組患兒卵巢中卵泡最大直徑為0.59±0.23 cm,明顯高于IPP組(P0.05),且CPP組直徑大于0.4 cm卵泡個(gè)數(shù)為3.63±2.35個(gè),而IPP組患兒直徑大于0.4 cm卵泡個(gè)數(shù)為2.34±1.38個(gè),與CPP組相比,IPP組患兒卵巢中直徑大于0.4 cm卵泡個(gè)數(shù)明顯減少(P0.05)。上述結(jié)果表明與IPP患兒相比,CPP患兒的子宮容積及卵巢中最大卵泡直徑明顯增加,直徑大于0.4 cm卵泡個(gè)數(shù)顯著增多,提示CPP患兒子宮及卵巢成熟度高于IPP患兒。3)CPP及1PP患兒血清中FSH含量分別為5.04±4.17 IU/L和1.30±0.48 IU/L,LH含量為1.97±2.49 IU/L和0.50±0.32 IU/L,E2含量分別為24.32±26.92 pg/ml和13.06±8.49pg/ml,T含量分別為0.18±0.19ng/ml和0.09±0.10pg/ml, CPP組患兒血清中FSH、LH、E2和T的水平明顯高于IPP組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；以上結(jié)果提示CPP患兒性腺軸活化程度較高。4)CPP組和IPP組患兒血清中IGF-1含量分別為318.94±155.81 ng/ml和191.46±107.89ng/ml,CPP組患兒IGF-1含量明顯高于IPP組。2.IGF-1對(duì)SD幼鼠下丘腦神經(jīng)元原代細(xì)胞KISS1/GPR54表達(dá)影響及機(jī)制研究1)SD乳鼠下丘腦神經(jīng)元給予10 ng/ml和100 ng/ml IGF-1干預(yù)2 h后,培養(yǎng)上清液中GnRH含量分別為13.63±3.56 pg/ml和19.17±3.12pg/ml,表明IGF-1干預(yù)2 h后培養(yǎng)上清中GnRH含量即開(kāi)始增加(p0.05)；培養(yǎng)4 h后,IGF-1干預(yù)組GnRH含量繼續(xù)增加,提示IGF-1可增強(qiáng)SD乳鼠下丘腦神經(jīng)元GnRH分泌能力；培養(yǎng)6 h后,10 ng/ml和100 ng/ml IGF-1干預(yù)組培養(yǎng)上清液中GnRH含量均出現(xiàn)不同程度的降低,此時(shí)10 ng/ml IGF-1干預(yù)組中GnRH含量已與對(duì)照組水平相當(dāng)；24 h后IGF-1干預(yù)組培養(yǎng)上清液中GnRH含量繼續(xù)降低,尤其是100ng/ml IGF-1干預(yù)組,其培養(yǎng)上清液中GnRH含量為8.79±2.07 pg/ml,明顯低于對(duì)照組(p0.05),上述結(jié)果表明,經(jīng)不同濃度IGF-1處理后,SD乳鼠下丘腦神經(jīng)元培養(yǎng)上清液GnRH含量呈現(xiàn)先升高后下降的趨勢(shì),IGF-1干預(yù)4 h時(shí)上清液中GnRH水平達(dá)到峰值隨后進(jìn)入下降階段,因此在后續(xù)研究我們?cè)O(shè)置4 h作為實(shí)驗(yàn)干預(yù)時(shí)間。2)給予10 ng/ml和100 ng/ml IGF-1干預(yù)4 h后,SD乳鼠下丘腦神經(jīng)元KISS1及GPR54 mRNA表達(dá)水平均顯著升高(p0-05),且存在劑量依賴(lài)性,提示IGF-1可上調(diào)下丘腦神經(jīng)元KISS1和GPR54 mRNA表達(dá)。3)給予10 ng/ml和100 ng/ml IGF-1干預(yù)4 h后,SD乳鼠下丘腦神經(jīng)元GnRH mRNA表達(dá)水平表現(xiàn)為不同程度的升高,且與對(duì)照組存在顯著性差異(p0.05),其改變情況與培養(yǎng)上清中GnRH分泌水平變化相一致。4)給予10 ng/ml和100 ng/ml IGF-1干預(yù)4 h后,Western-blot法測(cè)定下丘腦神經(jīng)元AKT及p-AKT蛋白表達(dá),可見(jiàn)與對(duì)照組相比,IGF-1干預(yù)組AKT蛋白表達(dá)水平未發(fā)生明顯改變,但I(xiàn)GF-1可顯著上調(diào)下丘腦神經(jīng)元p-AKT蛋白表達(dá)水平(p0.05),提示IGF-1可激活PI3K-AKT信號(hào)通路。5)經(jīng)LY294002預(yù)處理后,給予10ng/ml IGF-1干預(yù)4 h,可見(jiàn)下丘腦神經(jīng)元p-AKT蛋白表達(dá)水平明顯降低(p0.05)。6)LY294002預(yù)處理可使IGF-1干預(yù)組中下丘腦神經(jīng)元KISS1和GPR54 mRNA表達(dá)水平下調(diào),提示LY294002可拮抗IGF-1對(duì)KISS1/GPR54mRNA的促表達(dá)作用。3.CPP及IPP患兒血清IGF-1水平與骨齡、超聲及性激素指標(biāo)相關(guān)性分析1)CPP和IPP組患兒血清中IGF-1水平與骨齡指數(shù)呈明顯相關(guān)性。2)CPP組患兒血清中IGF-1含量與子宮容積、卵巢體積及卵泡數(shù)目呈顯著正相關(guān)性(P0.05);IPP組患兒血清中IGF-1含量與子宮容積、卵巢體積及卵泡數(shù)目無(wú)明顯相關(guān)性。3)CPP組患兒血清中IGF-1含量與LH、E2、及T呈顯著正相關(guān)性(P0.05),與FSH、PRL、PRG無(wú)明顯相關(guān)性；IPP組患兒血清中IGF-1含量與T呈顯著正相關(guān)性(P0.05),與FSH、LH、E2、PRL、PRG無(wú)明顯相關(guān)性。結(jié)論1)CPP患兒骨齡指數(shù)大于IPP患兒組,在超聲指標(biāo)方面,CPP患兒子宮體積、最大卵泡直徑及直徑0.4 cm卵泡數(shù)目均明顯高于IPP患兒組,提示骨齡及超聲檢查在中樞性性早熟和不完全性性早熟的鑒別診斷中有較高的應(yīng)用價(jià)值；CPP患兒外周血中FSH、LH、E2、T及IGF-1水平均高于IPP患兒組,性激素及IGF-1可作為輔助指標(biāo)用于中樞性性早熟和不完全性性早熟的鑒別診斷。2) IGF-1可通過(guò)激活PI3K/AKT信號(hào)上調(diào)SD乳鼠下丘腦神經(jīng)元KISS1和GPR45 mRNA表達(dá)水平。3)IGF-1與CPP患兒性激素、性腺發(fā)育表現(xiàn)為正相關(guān)性,表明IGF-1參與調(diào)控青春期啟動(dòng)發(fā)生。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R725.8;R445.1

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2 王世冉;雌性性早熟大鼠下丘腦NKB/NK3R的表達(dá)及滋陰瀉火中藥合劑對(duì)其表達(dá)的影響[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

3 李明珠;特發(fā)性中樞性性早熟女童雌激素受體α基因Pvu Ⅱ和Xba Ⅰ多態(tài)性分析與血清骨形成標(biāo)志物的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

4 張亞茹;超聲檢查與骨齡指數(shù)在性早熟女童中的變化及早期診斷價(jià)值[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

5 王會(huì)貞;兒童肥胖與性早熟的關(guān)系[D];鄭州大學(xué);2010年

6 王琰華;女童特發(fā)性中樞性性早熟中醫(yī)證型及發(fā)病危險(xiǎn)因素的相關(guān)性研究[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2010年

7 馮冰;特發(fā)性中樞性性早熟女孩與家族性矮小的關(guān)系探討[D];山東大學(xué);2008年

8 劉方;G蛋白偶聯(lián)受體54mRNA在雌性性早熟大鼠下丘腦中的表達(dá)及意義[D];華中科技大學(xué);2007年

9 蘭林杰;100例性早熟兒童飲食因素相關(guān)性分析[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2014年

10 王亞君;性早熟患兒中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型與證型的相關(guān)性研究[D];河南中醫(yī)學(xué)院;2014年

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本文編號(hào)：1335300