本文關鍵詞：3.0T MRI在診斷壺腹周圍病變中的應用及壺腹周圍癌術后相關預后因素研究　出處：《山東大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：第一部分3.0 T磁共振成像在鑒別胰膽管型壺腹周圍癌和腸型壺腹周圍癌中的應用背景及目的壺腹周圍癌是指起源于十二指腸大乳頭周圍2 cm范圍內的惡性腫瘤,其病理分化亞型主要包括胰膽管型及腸型�；诮鼛啄甑难芯�,學者們提出新的觀點,認為相比于傳統(tǒng)的根據腫瘤起源部位分為壺腹癌、十二指腸癌、膽總管癌及胰腺癌的分類方法,根據病理亞型分類對預后的預測意義更為重要,腸型壺腹周圍癌的預后要明顯優(yōu)于胰膽管型。因此,如何鑒別兩種病理亞型成為研究的新熱點。然而,目前鑒別兩種亞型主要通過對術后標本進行免疫組化分析等方法,缺乏應用術前指標進行鑒別的相關研究。磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)因其不可比擬的優(yōu)勢被越來越廣泛地應用于膽系梗阻的術前診斷中。磁共振胰膽管成像(MR cholangiopancreatography, MRCP)可清晰直觀地顯示膽系及胰管的形態(tài)特點；彌散加權成像(diffusion-weighted imaging, DWI)以及由其計算所得的表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)可在分子水平反應細胞功能狀態(tài)。本研究的目的是探討如何綜合應用常規(guī)MRI序列、MRCP序列以及DWI序列,在術前診斷及鑒別診斷壺腹周圍癌的兩種不同病理亞型,為預測患者預后提供參考。本實驗與國際研究熱點接軌,為首次創(chuàng)新性嘗試,具有較為重要的臨床意義。材料與方法收集我院自2011年1月至2015年1月因壺腹周圍癌而接受術前磁共振檢查的病例資料。根據嚴格的入組及排除標準,共43例患者納入本次研究,平均年齡56.6歲,年齡范圍32-85歲。檢查前排除磁共振禁忌癥,患者簽署知情同意書,并完成禁食、低張、口服腸道對比劑等準備。掃描前訓練患者屏氣。所有MRI檢查均在3.0 T磁共振成像儀(Magnetom verio, SIEMENS, Erlangen, Germany)上進行。MRCP序列包括2DMRCP序列及3D MRCP序列兩種。常規(guī)MRI序列包括冠狀位快速自旋回波序列(half-Fourier acquisition single-shot turbo spin-echo, HASTE)、軸位T1加權雙回波正反相位序列、軸位屏氣T2壓脂快速自旋回波序列(fast spin-echo sequence,FSE)。DWI圖像采用呼吸觸發(fā)的單次激發(fā)平面回波序列采集,b值取0及800s/mm2。ADC圖通過西門子Syngo工作站根據公式ADC=-1n(S(b=800)/S(b=0))/800自動生成,其中,S(b=800)和S(b=0)分別為b=800 s/mm2和b=0 s/mm2時對應的彌散加權圖像的信號強度。動態(tài)增強掃描采用軸位屏氣容積內插體部檢查(volume interpolated body examination, VIBE)序列,應用肝膽特異性對比劑,掃描動脈期(25s)、門脈期(60-70s)、平衡期(3 min)、延遲期(10 min)及肝膽特異期(90 min)五期圖像。采用雙盲法閱片,兩位影像學研究者對所有患者的磁共振圖像獨立地進行分析診斷。分析MRCP圖像時,研究者記錄以下特點：(1)膽總管遠端的形態(tài)(光滑或不規(guī)則),(2)膽總管遠端的對稱性(對稱或不對稱),(3)膽總管末端的狹窄特點(漸進性狹窄或突然截斷),(4)膽總管末端是否可見類圓形充盈缺損,(5)膽總管及主胰管最大徑。分析強化特點時,研究者分別在VIBE序列上測量每個腫瘤強化前后的信號強度(signal intensity, SI),并根據公式計算出動脈期、門脈期、平衡期及延遲期相對于平掃時的信號強度比(signal intensity ratio, SIR, SIR=SIpost/SIpre×100%),最后根據SIR最大值確定每個病灶達到強化峰值的期相,進而分為早期強化(腫瘤在動脈期或門脈期強化達到峰值)及晚期強化(腫瘤在平衡期或延遲期強化達到峰值)兩類。測量ADC值時,研究者參考常規(guī)序列圖像,在DWI及ADC圖上確定腫瘤位置,繪制感興趣區(qū),并記錄平均ADC值(ADCmean)及最小ADC值(ADCmin)。根據WHO分類標準將所有腫瘤分為胰膽管型和腸型兩組。獨立樣本t檢驗用于分析兩組之間ADC值的差別�？ǚ綑z驗或Fisher精確檢驗用于比較兩組之間MRCP圖像特點及強化特點的差別。研究者之間一致性通過Cohen's κ統(tǒng)計值或組內相關系數(shù)(intraclass correlation coefficient, ICC)來評價。單因素及多因素logistic回歸分析用來確定具有預測意義的磁共振圖像特點。ROC曲線用來評價有意義的變量鑒別兩組病理亞型的診斷效能,記錄曲線下面積,并通過Youden指數(shù)確定最佳閾值。生存分析應用Kaplan-Meier法及l(fā)og-rank檢驗進行生存曲線的繪制及生存率的比較。所有統(tǒng)計學分析應用SPSS(SPSS for Windows, v.17.0; Chicago, IL)及MedCalc(MedCalc for Windows, v.12.7.0; Mariakerke, Belgium)軟件來完成。P0.05時認為差異具有統(tǒng)計學意義。結果根據術后標本的蘇木素-伊紅(hematoxylin-eosin, HE)染色以及WHO分類標準,在43例納入病例中,28例被確診為胰膽管型壺腹周圍癌,15例被確診為腸型壺腹周圍癌。上述五種MRCP圖像特點在兩組之間均不具有統(tǒng)計學差異(P0.050)。28例胰膽管型壺腹周圍癌中有19例(68%)在平衡期或延遲期強化達到峰值,15例腸型壺腹周圍癌中有13例(87%)在動脈期或門脈期強化達到峰值,差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。胰膽管型壺腹周圍癌的ADCmin值([0.96±0.21]×10-3mm2/s)低于腸型壺腹周圍癌([1.11±0.24]×10-3mm2/s)(P=0.042),差異具有統(tǒng)計學意義。兩組之間的ADCmean值差異不具有統(tǒng)計學意義(P=0.117)。在本次研究中,K值及ICC值均超過0.8,表示研究者之間的診斷結果具有高度致性。在單因素logistic回歸分析中,P值小于0.05的變量被納入多因素logistic回歸分析,最終僅強化特點為具有預測意義的變量(P=0.002,比值比[odds ratio],OR=0.073)。通過ROC曲線分析,鑒別兩種病理亞型的最佳ADCmin值為(1.12×10-3mm2/s),相應的敏感度和特異度分別為85.7%和53.3%。當同時結合強化特點及ADCmin值進行診斷時,敏感度和特異度相應地達到71.4%和86.7%。ROC曲線下面積從0.680(僅用ADCmin診斷)上升至0.846(綜合強化特點和ADCmin診斷)。生存分析結果顯示,胰膽管型壺腹周圍癌患者術后中位生存時間為24個月,腸型壺腹周圍癌患者術后中位生存時間為37個月,前者明顯短于后者,經log-rank檢驗,差異具有統(tǒng)計學意義(x2=4.602,P=0.032)。結論及意義磁共振成像可以在術前幫助診斷及鑒別診斷壺腹周圍癌兩種不同病理分化類型,通常胰膽管型壺腹周圍癌更常表現(xiàn)為漸進性的強化特點,其ADCmin值較腸型壺腹周圍癌低,綜合分析強化特點及ADCmin值具有較高的診斷價值。第二部分3.0 T磁共振成像在鑒別良惡性壺腹周圍病變中的應用背景及目的良性及惡性壺腹周圍病變均可引起膽道梗阻,導致膽系擴張,出現(xiàn)一系列相似的臨床癥狀,如梗阻性黃疸、皮膚瘙癢、消化系統(tǒng)功能紊亂、腹痛、發(fā)熱和寒顫等。然而,良惡性病變的治療方法卻大不相同,良性病變可以采取更為保守的治療方法,而惡性腫瘤通常需經根治性手術切除。因此,術前準確地鑒別良惡性壺腹周圍病變對選擇最佳治療方案及判斷患者預后具有重要的臨床意義。近幾年,隨著磁共振成像技術的發(fā)展,常規(guī)MRI圖像、MRCP圖像以及DWI圖像不僅可以更直觀地顯示病變,還能反應細胞功能信息,因此,被越來越廣泛地應用于膽系梗阻的診斷中。本研究的目的是通過結合多種序列,提供全面、綜合的壺腹周圍良惡性病變的磁共振診斷及鑒別診斷標準。材料與方法收集我院自2011年1月至2015年1月病變部位在壺腹周圍水平的肝外膽管梗阻性擴張的患者108例,每例患者的最終診斷都經過病理學或12個月以上的隨訪觀察所證實。磁共振掃描序列與第一部分相同。采用雙盲法閱片,兩位影像學研究者對所有患者的磁共振圖像獨立地進行分析診斷。第一步,研究者分析良惡性壺腹周圍病變在磁共振各個序列上影像學特點的差異。分析MRCP圖像時,研究者記錄以下特點：(1)膽總管遠端的形態(tài)(光滑或不規(guī)則),(2)膽總管遠端的對稱性(對稱或不對稱),(3)膽總管末端的狹窄特點(漸進性狹窄或突然截斷),(4)膽總管及主胰管的最大徑。在增強掃描MRI圖像上,強化特點分為三類：(1)乏血供漸進性強化,(2)富血供早期強化,伴或不伴有持續(xù)強化,(3)難以定性的強化特點。在90分鐘肝膽特異期,研究者記錄膽總管內是否有對比劑充盈。分析DWI圖像時,研究者記錄病變是否彌散受限。第二步,另外兩位研究者對多種序列綜合診斷的優(yōu)勢進行了評價。采用雙盲法閱片,兩位研究者獨立地進行以下三步分析：(1)僅根據MRCP圖像做出診斷,(2)根據MRCP圖像及增強掃描圖像做出診斷,(3)綜合分析MRCP圖像、增強掃描圖像以及DWI圖像后做出診斷。每步分析之后,兩位研究者根據之前文獻報道總結的標準,記錄他們對每個病例正確診斷的自信度：(1)肯定為良性病變,(2)可能為良性病變,(3)難以定性的病變,(4)可能為惡性病變,(5)肯定為惡性病變。獨立樣本t檢驗用于比較良惡性病變之間膽總管及主胰管最大徑的差別�？ǚ綑z驗或Fisher精確檢驗用于比較兩組之間不同影像學特點的差別。研究者之間一致性用Cohen's κ統(tǒng)計值或ICC來評價。ROC曲線用來評價不同序列鑒別兩組病變的診斷效能,記錄曲線下面積。ROC曲線的配對檢驗用來比較不同序列診斷效能之間的差別。所有統(tǒng)計學分析應用SPSS (SPSS for Windows, v.17.0; Chicago, IL)及MedCalc (MedCalc for Windows, v.12.7.0; Mariakerke, Belgium)軟件來完成。P0.05時認為差異具有統(tǒng)計學意義。結果共108例壺腹周圍病變患者納入本次研究,其中惡性腫瘤患者43例,平均年齡56.6歲,年齡范圍32-85歲；良性病變患者65例,平均年齡60.9歲,年齡范圍26-89歲。第一步,分析良惡性壺腹周圍病變在磁共振各個序列上影像學特點的差異,具體結果如下：在本部分研究中,K值及ICC值均超過0.7,表示研究者之間的診斷結果具有較高的一致性。1.MRCP圖像分析：77%的良性病變表現(xiàn)為膽總管遠端光滑的狹窄,58%的惡性腫瘤表現(xiàn)為不規(guī)則的狹窄(P0.001)。51%的良性病變表現(xiàn)為膽總管遠端對稱性的狹窄,84%的惡性腫瘤表現(xiàn)為不對稱的狹窄(P0.001)。42%的良性病變及60%的惡性腫瘤表現(xiàn)為膽總管遠端突然截斷式的狹窄(P=0.054)。惡性腫瘤的膽總管和主胰管的最大徑(分別為17.79±4.52 mm,3.98±2.49 mm)大于良性病變(分別為14.11±4.61 mm,2.60±1.12 mm)(P0.001,P=0.001)。2.強化特點分析：在良性病變中,85%表現(xiàn)為富血供的動脈期或門脈期強化,在惡性腫瘤中,51%表現(xiàn)為富血供的動脈期或門脈期強化,47%表現(xiàn)為乏血供的漸進性強化(P=0.001)。在90分鐘肝膽特異期,60%的良性病變可見膽總管內出現(xiàn)對比劑充盈,70%的惡性腫瘤膽總管內未見對比劑充盈(P=0.002)。3.DWI圖像分析：95%的良性病變表現(xiàn)為彌散不受限,86%的惡性腫瘤表現(xiàn)為彌散受限(P0.001)。第二步,評價多種序列綜合診斷的優(yōu)勢,具體結果如下：研究者之間一致性分析：僅分析MRCP圖像時,研究者達到中度一致性(K=0.443)；分析MRCP圖像及增強掃描圖像時,達到較高的一致性(κ=0.609);綜合分析MRCP圖像、增強掃描圖像及DWI圖像時,達到更高的一致性(K=0.806)。相比于僅分析MRCP圖像,結合兩組或三組圖像綜合分析后,兩位研究者鑒別診斷良惡性壺腹周圍病變的自信度均得到提升,診斷效能得到提高。研究者的結果為：僅分析MRCP圖像時,曲線下面積為0.776；分析MRCP圖像及增強掃描圖像時,曲線下面積為0.981(P0.001)；綜合分析MRCP圖像、增強掃描圖像及DWI圖像時,曲線下面積為0.994,相對于僅分析MRCP圖像,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.001),相對于分析MRCP圖像及增強掃描圖像,雖然有所提高,但差異不具有統(tǒng)計學意義(P=0.065)。研究者二的結果為：僅分析MRCP圖像時,曲線下面積為0.808；分析MRCP圖像及增強掃描圖像時,曲線下面積為0.982(P0.001)；綜合分析MRCP圖像、增強掃描圖像及DWI圖像時,曲線下面積為0.996,相對于僅分析MRCP圖像,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.001),相對于分析MRCP圖像及增強掃描圖像,差異仍具有統(tǒng)計學意義(P=0.049)結論及意義良惡性壺腹周圍病變在磁共振圖像上的特點具有顯著差異,結合多組序列綜合分析,能顯著提高診斷的準確率,幫助有效鑒別壺腹周圍病變的良惡性。第三部分壺腹周圍癌手術切除后相關預后因素研究背景及目的胰十二指腸切除術是治療可切除壺腹周圍癌的主要術式,患者術后生存情況存在顯著差異,影響患者術后生存情況的危險因素至今仍未有定論。本研究的目的,是通過全面收集患者的詳細臨床病理學資料,根據本組患者的具體情況,總結出影響本地區(qū)壺腹周圍癌患者術后生存情況的危險因素。材料與方法收集自2006年6月至2013年7月在我院行壺腹周圍癌切除術的337例患者作為研究對象。記錄患者基本情況、臨床癥狀及體征、實驗室檢查結果、手術及治療情況以及病理學檢查結果等資料。應用Kaplan-Meier法及l(fā)og-rank檢驗進行生存曲線的繪制及生存率的比較。應用Cox比例風險回歸模型進行危險因素的分析,首先進行單因素分析,之后篩選變量納入多因素Cox回歸分析。P0.05時認為差異具有統(tǒng)計學意義。所有統(tǒng)計學分析應用SPSS(SPSS for Windows, v.17.0; Chicago, IL)軟件來完成。結果共337例壺腹周圍癌患者納入此次研究,包括男性228例,女性109例,患者平均年齡為58.15歲,年齡范圍25-83歲,所有患者中位生存時間為26個月,3年、5年總生存率分別為38.0%、24.3%。單因素分析結果顯示,血清CEA水平(P=0.002,RR=1.699)、CA199水平(P=0.004,RR=1.584)、總膽紅素(TBIL)水平(P=0.014,RR=1.516)、術中出血量(P=0.003,RR=2.032)、術中輸入濃縮紅細胞數(shù)量(P0.001,RR=1.417)、腫瘤起源部位(P0.001,RR=1.555)、腫瘤大小(P=0.001,RR=1.797)、腫瘤分化程度(P=0.004,RR=1.556)、腫瘤T分期(P=0.002,RR=1.549)、淋巴結轉移狀態(tài)(P0.001,RR=1.789)、陽性淋巴結數(shù)量(P=0.003,RR=1.370)、陽性淋巴結數(shù)量/術中切除淋巴結總數(shù)量比值(LNR)(P0.001,RR=1.294)以及血管浸潤情況(P=0.021,RR=1.646)為影響總生存率的危險因素。將上述13個危險因素納入Cox比例風險回歸模型中進行多因素回歸分析,結果顯示血清CA199水平≥39 U/ml、術中輸入濃縮紅細胞數(shù)量≥4個單位、腫瘤部位起源于胰腺、腫瘤為T3-T4期以及LNR≥0.300為影響本組壺腹周圍癌手術切除后總生存率的獨立危險因素。我們對腫瘤起源部位(胰腺癌vs非胰腺癌)及淋巴結轉移情況(陽性淋巴結數(shù)量及術中切除淋巴結總數(shù)量)進行了相關亞組分析。相對于非胰腺癌組,胰腺癌組腫瘤體積更大(P0.001)、腫瘤浸潤深度更深(P=0.024),差異具有統(tǒng)計學意義。當非胰腺癌腫瘤累及胰腺后,患者術后生存時間明顯短于未累及胰腺的患者(P0.001)。Cox單因素回歸分析結果顯示累及胰腺是影響非胰腺癌患者預后的危險因素(P0.001,RR=2.083)。在淋巴結轉移陽性的患者中,術中切除淋巴結總數(shù)7個的患者術后生存時間明顯短于之7個的患者(P=0.041)。Cox單因素回歸分析結果顯示術中切除淋巴結總數(shù)7個是影響淋巴結轉移陽性患者預后的危險因素(P=0.048,RR=1.580)。在淋巴結轉移陰性的患者中,術中切除淋巴結總數(shù)16個的患者術后生存時間明顯短于≥16個的患者(P=0.036)。Cox單因素回歸分析結果顯示術中切除淋巴結總數(shù)16個是影響淋巴結轉移陰性患者預后的危險因素(P=0.043,RR=2.189)。結論及意義通過對本組337例壺腹周圍癌患者臨床病理資料的系統(tǒng)分析,研究結果顯示,血清CA199水平≥39 U/ml、術中輸入濃縮紅細胞數(shù)量≥4個單位、腫瘤部位起源于胰腺、腫瘤為T3-T4期以及LNR≥0.300為影響本組壺腹周圍癌患者手術切除后總生存率的獨立危險因素。亞組分析結果顯示,非胰腺癌腫瘤累及胰腺后,預后會相應變差；術中切除淋巴結總數(shù)過少,亦將導致患者預后變差。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.0;R445.2

【參考文獻】

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本文編號：1333082