本文關(guān)鍵詞：環(huán)磷酰胺后續(xù)白舒非預(yù)處理方案降低了地貧移植術(shù)后肝靜脈閉塞病的發(fā)病率

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【摘要】：研究背景 重型p地中海貧血(thalassemia major, TM)是p-珠蛋白鏈合成減少或消失,導(dǎo)致α-珠蛋白鏈不平衡和無效紅細(xì)胞被破壞產(chǎn)生溶血性貧血的一種遺傳性疾病。這種疾病在中國南方地區(qū)非常普遍。雖然規(guī)律輸血加去鐵治療已顯著改善了患者預(yù)期壽命。然而與鐵過載相關(guān)的并發(fā)癥并不能通過去鐵治療而治愈,同時一生輸血很難遵守,唯一根治療法依然是通過異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)替代缺陷紅細(xì)胞生成。肝靜脈閉塞病(Hepatic veno-occlusive disease, HVOD),又被成為竇性阻塞綜合癥(SOS),是異基因HSCT后一種常見的、嚴(yán)重的并發(fā)癥。重度HVOD一旦發(fā)生,當(dāng)前的治療幾乎是無效的。同時,HVOD仍然是導(dǎo)致移植相關(guān)死亡的一個重要因素。在早期的移植治療中,HVOD的發(fā)病率在11%到54%之間。在近年的文獻(xiàn)報道中,由于一些中心使用了不同的預(yù)處理方案和預(yù)防HVOD的方案,使得HVOD的發(fā)病率波動在0%至38%之間。在兒童病人中,HVOD的發(fā)病率在5%至40%之間。Sabloff, M. et al.在最近的文獻(xiàn)報道中指出：HLA全相合同胞移植治療地中海貧血中]3VOD的發(fā)病率是32%(58/179)。據(jù)既往文獻(xiàn)報道,我中心地貧移植術(shù)后HVOD的發(fā)病率較以上報道更高。為了進(jìn)一步提高地貧移植的效果,降低HVOD的發(fā)病率,我中心不斷改進(jìn)預(yù)處理方案,自2008年底開始使用獨(dú)創(chuàng)的NP方案(NF-08-TM protocol)。該方案一個重要的改進(jìn)是使用環(huán)磷酰胺后續(xù)白舒非(CY-BU)代替白舒非后續(xù)環(huán)磷酰胺(BU-CY)。該方案明顯提高了無關(guān)供者外周血干細(xì)胞移植和HLA全相合同胞供者移植的治療效果,并顯著地降低了HVOD的發(fā)病率。近年來變更供者移植(ADT)在HSCT治療地中海貧血的比例中明顯升高,HVOD在ADT移植中的發(fā)病率如何是我們關(guān)心的一個問題。因此,我們對使用NP方案前后HVOD的發(fā)生及治療情況進(jìn)行總結(jié)分析。 西雅圖標(biāo)準(zhǔn)(SC)和巴爾的摩標(biāo)準(zhǔn)(BC)是國際上用來診斷HVOD的兩種通用標(biāo)準(zhǔn)。在一個大型單中心研究中報道,SC和BC診斷出HVOD的累積發(fā)病率分別是14%和8%。我中心分別使用這兩種標(biāo)準(zhǔn),診斷地貧移植術(shù)后HVOD,通過對兩種標(biāo)準(zhǔn)診斷得出的結(jié)果分析研究,探討哪種標(biāo)準(zhǔn)更適合用于地貧移植術(shù)后HVOD的診斷,以更有利于HVOD的早期發(fā)現(xiàn)和及時治療,更好的指導(dǎo)臨床工作。 研究目的 探討NP預(yù)處理方案是否降低了HVOD的發(fā)病率；同時研究NP方案是否同樣提高了地貧的移植效果以及南方分層標(biāo)準(zhǔn)是否預(yù)測了HVOD的發(fā)生情況。通過對SC和BC兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)的分析比較,探討哪種診斷標(biāo)準(zhǔn)更適合應(yīng)用于地貧移植術(shù)后HVOD的診斷。探討HVOD在變更供者移植中的發(fā)病率情況。 研究方法 分析2003年2月～2013年6月于我中心行異基因HSCT的重型p-地中海貧血患兒309例(共311次移植)。其中男200例,女111例,年齡1.0-17歲,中位年齡6歲。中位隨訪時間35個月(范圍6-130個月)。183例接受變更供者移植(alternative donor transplant ADT)(無關(guān)供者156例,父母供者27例),128例行同胞移植。按南方分層標(biāo)準(zhǔn),311例患兒中1度、2度、3度病人分別是30(9.6%)、244(78.5%)、37(11.9%)。其中241(77.5%)例病人接受NP預(yù)處理方案,該方案包括：a,環(huán)磷酰胺后續(xù)白舒非(Cy-Bu, Bu連續(xù)使用3天,保持穩(wěn)定的Bu濃度為300-600ug/ml),福達(dá)拉濱(Flu),塞替派(TT),抗胸腺免疫球蛋白(ATG); b,環(huán)孢素A (CsA)、甲氨蝶呤(MTX)和驍悉(MMF)來預(yù)防急性移植物抗宿主病(GVHD); c,逐漸遞增的肝素(LSDH,按初始劑量為100u/kg/day每天升高10%的量直至加量至200u/kg/day,或者略高于正常APTT值的上限,直至移植后+20天,前提是沒有出血傾向或者沒有血小板小于10×10∧9/L),聯(lián)合熊去氧膽酸(從移植前-10天開始口服,12mg/kg,直至移植后+90天)來預(yù)防HVOD。70例病人接受非NP方案(non-NP)預(yù)處理。HVOD的診斷采用SC和BC兩種方法。根據(jù)地貧患兒年齡、肝臟大小和鐵蛋白水平,將重型地中海貧血分為Ⅰ度、Ⅱ度和Ⅲ度。比較兩種不同預(yù)處理方案下HVOD的發(fā)病率和HVOD相關(guān)死亡率；兩種方案下移植的總生存率,不同疾病分層下HVOD的發(fā)病率；兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)下HVOD的發(fā)病特點(diǎn)。 預(yù)處理方案、HVOD預(yù)防 241例患兒采用我中心NP新預(yù)處理方案,新方案主要由環(huán)磷酰胺CY(-10天～-9天),氟達(dá)拉濱Flu(-8天～-4天),靜脈馬利蘭Bu(-8天～-6天),塞替哌TT(-5天)組成,其中馬利蘭的藥物劑量根據(jù)患兒年齡制定。馬利蘭的穩(wěn)態(tài)血液濃度維持在300-600ng/ml為宜,當(dāng)小于300ng/ml或大于600ng/ml時均進(jìn)行藥量調(diào)整,即總量再增加或減少1.2mg/kg,增加或減少的劑量在-6d分次給藥。所有的患兒在移植前-45天時開始服用硫唑嘌呤3mg/kg/d及羥基脲30mg/kg/d。 GVHD的預(yù)防采用多種免疫抑制劑聯(lián)合治療,包括環(huán)胞素A(Cs-A)、嗎替麥考酚酯(MMF)及短療程的甲氨喋呤,具體方法是靜脈應(yīng)用環(huán)胞素A(Cs-A)-10天～-2天、劑量為1.5mg/kg.d,在-1天～+25天劑量為3mg/kg.d,之后口服給藥,使血藥濃度維持在200±50ng/ml。MMF在+1天-+30天序貫給藥,劑量為15mg/kg.d、分兩次口服,這一序貫療法的前提是移植后沒有Ⅱ度以上的GVHD(graft-versus-host disease), MTX是在移植后+1天、+3天、+6天靜脈給藥,劑量分別是15mg/m2、10mg/m2、10mg/m2。在變更供者移植組,所有患兒均接受外周血干細(xì)胞移植,且大部分患兒接受無關(guān)供者移植。HVOD的預(yù)防：逐漸遞增的肝素(遞增劑量由起始的100U/kg/d逐漸增加10%直至200U/kg/d或直至稍高于部分凝血酶原時間),用至移植后術(shù)后20天(如果沒有活動性出血或血小板小于10G/L),口服熊去氧膽酸(從移植前10天,按12mg/kg/d口服至移植術(shù)后90天)。 70(22.5%)例病人接受非NP方案化療,預(yù)處理方案包括口服白舒非(n=31)或靜脈注射白舒非(n=39)(白舒非-環(huán)磷酰胺,白舒非在環(huán)磷酰胺之前),福達(dá)拉濱,全身照射,抗胸腺免疫球蛋白(ATG);GVHD的預(yù)防包含環(huán)孢素、甲氨蝶呤、驍悉；恒定劑量的肝素(100u/kg/day),使用或不使用前列腺素E(10mg/kg/day)。干細(xì)胞來源見表1。 HVOD的診斷和支持治療 HVOD的診斷使用SC和BC。SC:符合以下兩個或更多標(biāo)準(zhǔn)：膽紅素≥34.2umol/L;右上象限的肝痛；體重增加大于基礎(chǔ)體重的2%；BC：膽紅素≥34.2umol/L,加上兩個或更多標(biāo)準(zhǔn)：肝痛,腹水或體重大于基礎(chǔ)體重的5%。SC診斷的HVOD的分度根據(jù)Carreras'標(biāo)準(zhǔn)。移植相關(guān)死亡率(VRM)被定義為HVOD作為死亡的首要和主要因素。排除被證實的心力衰竭病人。一旦HVOD的診斷成立,病人接受鈉、液體限制和利尿劑來減少鈉離子潴留。隨著疾病的進(jìn)展,會選擇使用谷氨酰胺和去纖苷,并建立支持療法,移植期間所有的病人被隔離在層流病房。 統(tǒng)計學(xué)分析 HVOD的發(fā)病率和HVOD相關(guān)死亡率均由百分?jǐn)?shù)來估計。]HVOD的發(fā)病率在以下項目中做出比較：NP組和non-NP組,SC組和BC組,變更供者移植組和同胞移植組,地貧2度組和3度組。我們未比較1度組因為該組沒有HVOD病人。我們比較兩組病人血小板的輸注數(shù)量和D-二聚體水平。同時評估了總生存率(OS),地貧無病生存率(TFS),移植排斥率(GR),移植相關(guān)死亡率(TRM)。單因素和多因素分析中HVOD的危險因素包括性別、年齡、肝臟大小、移植前的狀態(tài)、移植方案和供者類型。分類變量的比較使用卡方檢驗(χ2)或Fisher's確切檢驗,連續(xù)型變量的比較使用t檢驗。生存的概率和不依賴輸血的生存率由Kaplan-Meier法估計,生存率的比較采用Log-rank test。多因素分析采用Cox回歸分析、Logistic回歸分析,這些統(tǒng)計均由SPSS13.0軟件操作。P值小于0.05被定義為有統(tǒng)計學(xué)差異。 結(jié)果 SC和BC兩組病人中,分別有31例和14例病人發(fā)生HVOD,發(fā)病的中位時間分別是移植后+7天和+9天。SC組HVOD的發(fā)病率顯著高于BC組(10.0%vs.4.5%, P=0.000).SC組輕中度HVOD病人同樣高于BC組(8.0%vs.2.9%,p=0.000)。重型HVOD分別是6例和5例,發(fā)病率相似(1.9%vs.1.6%,p=1.000)。每組病人有3例死于HVOD, HVOD相關(guān)死亡率(VRM)相似(1.0%vs.1.0%,p=1.000)。方案和地貧分度是HVOD發(fā)生的兩個顯著性影響因素。使用SC比較NP組(n=241)和非NP組(n=70)病人,HVOD的發(fā)生率在NP組顯著低于非NP組(3.7%vs.31.4%, P=0.000), VRM無明顯差異(0.4%vs.2.9%,p=0.128)。2度地貧病人和3度地貧病人相比較,前者有較低的HVOD發(fā)病率(6.9%,vs.32.4%,p=0.000)和VRM (0.4%vs.5.4%, p=0.038).使用SC診斷,在非NP方案中比較靜脈注射白舒非和口服白舒非病人,HVOD發(fā)病率分別是41.9%(n=31)和23.1%(n=39)(p=0.091)。在同胞移植組和變更供者移植組,HVOD的發(fā)病率分別是12.5%和8.2%(p=0.213)。OS,TFS,GR和TRM在NP組顯著高于非NP組(OS：94.5%vs.71.4%, TFS:91.6%vs.57.1%, GR:2.5%vs.17.4%and TRM:5.5%vs28.6%,all p=0.000)。根據(jù)南方分層標(biāo)準(zhǔn),總生存率和無病存活率在1度,2度和3度病人中逐漸降低。HVOD病人中移植后25天內(nèi)血小板輸注的數(shù)量顯著的增高了(mean unit±s.e.:21±2.906vs.8±0.339,p=0.000),同時伴隨D-二聚體的升高(mean±s.e.:342±62.638μg/L vs.150±1.228μg/L,p=0.007)。 結(jié)論 我們的研究顯示：NP方案降低了地貧移植術(shù)后HVOD的發(fā)病率；南方疾病分層標(biāo)準(zhǔn)反映了地貧病人移植前的狀態(tài),預(yù)測了地貧移植術(shù)后HVOD的發(fā)生情況。使用SC診斷的HVOD例數(shù)多于巴爾的摩的診斷標(biāo)準(zhǔn),SC用于地貧移植術(shù)后HVOD診斷能更及時的發(fā)現(xiàn)病情并進(jìn)行臨床干預(yù)。在變更供者組(ADT)HVOD的發(fā)病率與同胞組相似。血小板輸注數(shù)量增加與血漿D-二聚體升高在一定程度上預(yù)示了HVOD的發(fā)生。
【關(guān)鍵詞】：HVOD 地中海貧血 HSCT D-二聚體 白舒非
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R725.5
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-16
• 第一章 前言16-19
• 第二章 研究對象及過程19-29
• 2.1 、研究方案的設(shè)計19
• 2.2 、311例患兒的基本情況19-20
• 2.3 、地中海貧血分度標(biāo)準(zhǔn)20
• 2.4 、預(yù)處理方案20-21
• 2.5 、預(yù)處理時注意事項21-22
• 2.6 、HSCT過程22-25
• 2.7 、GVHD預(yù)防25
• 2.8 、HVOD的預(yù)防和診斷標(biāo)準(zhǔn)25-26
• 2.9 、支持治療26-28
• 2.10 、研究端點(diǎn)28
• 2.11 、統(tǒng)計學(xué)分析28-29
• 第三章 結(jié)果29-31
• 第四章 討論31-37
• 第五章 全文總結(jié)37-42
• 文中附表42-47
• 縮略詞中英文對照表47-48
• 參考文獻(xiàn)48-54
• 綜述54-62
• 參考文獻(xiàn)58-62
• 致謝62-64

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前4條

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本文編號：644761