抗生素(antibiotics)是由微生物(包括細菌、真菌、放線菌屬)或高等動植物在生活過程中產(chǎn)生的具有抗病原體或其它生物活性的一類次級代謝產(chǎn)物,能干擾其他細胞的正常生長發(fā)育�？股貙毦�、霉菌、支原體、衣原體、螺旋體等致病微生物具有良好的抑制和殺滅作用,但對病毒無效,如流感病毒。同時其對人和動物具有一定的毒副作用,即便以治療劑量給藥。自1943年青霉素用于臨床至今抗生素的種類已達幾千種,應(yīng)用于臨床的也有幾百種之多,主要來源是從微生物培養(yǎng)液提取或半合成。截短側(cè)耳素是由Kavanagh于1951年報道發(fā)現(xiàn)的具有抗菌活性的化合物,從真菌擔(dān)子菌屬(Pleurotus passeckerianus)中分離得到的具有5-6-8三環(huán)二萜結(jié)構(gòu)的化合物,它可以抑制革蘭氏陽性菌和支原體的生長。通過對不同截短側(cè)耳素衍生物與耐輻射奇球菌核糖體大亞基形成的晶體結(jié)構(gòu)的研究發(fā)現(xiàn),截短側(cè)耳素的母核與PTC的A位點結(jié)合,他們的C14側(cè)鏈則伸向了肽基轉(zhuǎn)移中心核糖體的P位點,該側(cè)鏈的存在可以阻止氨�；D(zhuǎn)移核糖核酸與P位點結(jié)合而抑制肽基轉(zhuǎn)移酶的活性,使細菌蛋白質(zhì)的合成受阻,從而抑制細菌的生長。該類化合物只選擇性的抑制原核細...

【文章頁數(shù)】：189 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
英文縮略表
第一章 引言
    1.1 抗生素簡介
    1.2 截短側(cè)耳素類簡介
        1.2.1 截短側(cè)耳素的作用機制
        1.2.2 截短側(cè)耳素類的構(gòu)效關(guān)系
    1.3 截短側(cè)耳素類衍生物的簡介
        1.3.1 泰妙菌素
        1.3.2 沃尼妙林
        1.3.3 瑞他妙林
        1.3.4 其他截短側(cè)耳素衍生物
    1.4 截短側(cè)耳素衍生物的研究現(xiàn)狀
        1.4.1 C3位羰基、C11位羥基和C12位乙烯基的結(jié)構(gòu)改造
        1.4.2 C2、C8位的結(jié)構(gòu)改造
        1.4.3 C14位的結(jié)構(gòu)改造
        1.4.4 截短側(cè)耳素三環(huán)母核的改造
    1.5 本章小結(jié)
第二章 截短側(cè)耳素衍生物的設(shè)計合成
    2.1 材料和方法
        2.1.1 化學(xué)試劑和原料
        2.1.2 實驗儀器
        2.1.3 軟件
    2.2 以哌嗪環(huán)為連接臂的衍生物的設(shè)計合成
        2.2.1 14-O-對甲苯磺酰氧基妙林（2）的合成
        2.2.2 14-O1哌嗪基妙林（3）的合成
        2.2.3 14-O1（4-氯乙�；┻哙夯盍郑�4）的合成
        2.2.4 14-O1（4-（2-胺基）乙�；┻哙夯盍郑�5a-i）的一般合成方法
        2.2.5 化合物2和 3 的合成方法
        2.2.6 2-氯-N-（2-甲基4硝基苯基）乙酰胺（7）的合成
        2.2.7 14-O1（4-（2-甲基4硝基苯基）乙酰胺）哌嗪基妙林（8）的合成
        2.2.8 14-O1（4-（2-甲基4氨基苯基）乙酰胺）哌嗪基妙林（9）的合成
        2.2.9 14-O1（4-（2-甲基4烷氨基苯基）乙酰胺）哌嗪基妙林（10a-f）的一般合成方法
    2.3 以哌嗪環(huán)和磺酰胺為側(cè)鏈的衍生物的設(shè)計合成
        2.3.1 磺胺類藥物的簡介
        2.3.2 化合物的合成方法
    2.4 側(cè)鏈含有硫醚鍵和磺酰胺基團的衍生物的設(shè)計合成
        2.4.1 化合物2的合成方法
        2.4.2 4-N-Boc苯硫酚的合成
        2.4.3 14-S4（N-Boc）苯基妙林（16）的合成
        2.4.4 14-S4氨基苯基妙林（17）的合成
        2.4.5 14-S4（對硝基苯磺酰氨基）苯基妙林（18）的合成
        2.4.6 14-S4（對氨基苯磺酰氨基）苯基妙林（19）的合成
        2.4.7 14-S4（對烷氨基苯磺酰氨基）苯基妙林（20a-e）的一般合成方法
        2.4.8 14-S4（4-（2-氯乙酰氨基）苯磺酰氨基）苯基妙林（21）的合成
        2.4.9 14-S4（4-（2-烷氨基乙酰氨基）苯磺酰氨基）苯基妙林（22a- f）的一般合成方法
    2.5 本章小結(jié)
第三章 截短側(cè)耳素衍生物的生物活性測定
    3.1 材料和方法
        3.1.1 主要試劑及儀器
        3.1.2 實驗菌種
        3.1.3 藥液的配制
        3.1.4 菌液的配制
    3.2 目標(biāo)化合物最低抑菌濃度（MIC）的測定
        3.2.1 目標(biāo)化合物最低抑菌濃度（MIC）的測定方法
        3.2.2 目標(biāo)化合物最低抑菌濃度（MIC）的測定結(jié)果及分析
    3.3 本章小結(jié)
第四章 截短側(cè)耳素衍生物與活性位點的分子對接研究
    4.1 分子對接的概述
    4.2 分子對接的具體操作方法
        4.2.1 截短側(cè)耳素衍生物與受體蛋白的MOE對接結(jié)果
    4.3 用PYMOL軟件展示分子對接的結(jié)果
        4.3.1 Pymol軟件的簡介
        4.3.2 用Pymol軟件展示對接結(jié)果的操作要領(lǐng)
        4.3.3 用Pymol軟件展示對接結(jié)果
    4.4 根據(jù)對接結(jié)果進行的分子設(shè)計
        4.4.1 化合物設(shè)計及活性預(yù)測
    4.5 本章小結(jié)
第五章 全文結(jié)論
參考文獻
附錄
致謝
作者簡歷



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