為了改善安乃近臨床應用時發(fā)生反彈和給藥頻率高等不足,增加藥物的生物利用率和療效。本研究制備肌肉注射用的安乃近原位凝膠注射液,通過考察制備處方、體外釋放、體外溶蝕、急性毒性、肌肉刺激性、初步藥效學以及藥代動力學,以期為安乃近原位凝膠注射劑的臨床應用奠定基礎。1.得到配比為21%P407+2%P188+0.2%SS+0.01%EDTA-Na_2+30%安乃近,22%P407+2%P188+0.2%SS+0.01%EDTA-Na_2+30%安乃近和23%P407+4%P188+0.2%SS+0.01%EDTA-Na_2+30%安乃近的三種安乃近原位凝膠,其膠凝溫度分別為36.1±0.3,35.9±0.2,36.3±0.4℃,適合在體溫下發(fā)生膠凝。2.通過對三種安乃近凝膠的體外溶蝕和體外釋放實驗,發(fā)現(xiàn)安乃近原位凝膠在6h時的溶蝕率和安乃近體外釋放率能夠達到90%左右,將三種原位凝膠的累積釋藥率(η)對累積溶蝕率(X)作圖,得到回歸方程分別是η=1.0274X+0.9653(R2=0.9985),η=1.0326 X+1.3096(R2=0.9977),η=1.0296 X+1.4511(R2=0.9975),其線性關系較好,說明凝膠的溶蝕是控制安乃近原位凝膠藥物釋放的主要因素。3.急性毒性實驗測得安乃近原位凝膠注射劑對小鼠的腹腔注射LD_(50)=2199.355 mg/kg,95%可信限為2127.501.675 mg/kg-2273.021 mg/kg;安乃近水溶液小鼠腹腔注射LD_(50)=1913.329 mg/kg,95%可信限為1626.702mg/kg-2250.460 mg/kg;表明安乃近原位凝膠注射劑降低了安乃近的毒性作用。肌肉刺激性實驗結果表明安乃近原位凝膠注射劑的刺激性較小,適用于肌肉注射使用。4.通過解熱實驗表明,安乃近原位凝膠注射劑高劑量組(168mg/kg)、中劑量組(126mg/kg)、低劑量組(84mg/kg)對大鼠的解熱作用可以分別維持7h、6h和4h,而安乃近水溶液組(126mg/kg)的解熱作用僅能維持3.5h,安乃近原位凝膠注射劑延長了安乃近的作用時間。5.以大鼠為模型動物,比較了安乃近原位凝膠注射劑和安乃近水溶液的藥代動力學,結果表明兩種制劑的藥動學數(shù)據(jù)符合一級吸收一室開放的模型,安乃近原位凝膠的藥代動力學參數(shù):凝膠組的消除半衰期(t_(1/2))顯著高于溶液組(P0.05);溶液組的表觀清除率(V_(1/F))顯著高于原位凝膠組;原位凝膠組中從吸收半衰期(t_(1/2)Ka)極顯著低于溶液組(P0.05),這與消除半衰期的結果一致。原位凝膠組的平均滯留時間(MRT)極顯著高于溶液組(P0.01)。原位凝膠組的Tmax為60±0min,極顯著大于溶液組(17.5±6.124min)(P0.01),且原位凝膠組的最大血藥濃度(Cmax)與溶液組相差不大。安乃近原位凝膠組的藥時曲線下面積(AUC_((0-t)))極顯著高于溶液組(P0.01),表明安乃近原位凝膠注射液比安乃近水溶液的相對生物利用度高。本實驗成功制備了安乃近原位凝膠注射劑,制備方法簡便可靠,質量可控。通過藥物體外釋放實驗、急性毒性研究、初步藥效學研究和藥代動力學實驗表明,該安乃近原位凝膠注射劑相比安乃近水溶液的體內(nèi)外釋放緩慢,可以減少用藥次數(shù),具有較好的臨床應用價值。
【學位單位】：四川農(nóng)業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：S859
【部分圖文】：

我國安乃近產(chǎn)量增長強勁[3]，它和撲熱息痛、阿司匹鎮(zhèn)痛藥的三巨頭之一�；瘜W結構及理化性質的化學名[(1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氫-l-吡唑-4-基鹽-水合物。純品安乃近的顏色為白色或接近無色，屬于結晶的味，氧化后容易分解，并且在 pH、日光、溫度和微量金屬離生氧化作用；安乃近的水溶液放置一段時間后逐漸變成黃色，乙醇，不溶于乙醚。安乃近的四種主要代謝物是：4-甲酰氨基ormylaminoantipyrine,FAA ） 、 4- 乙 酰 基 安 替laminoantipyrine,AAA ） 、 4- 甲 氨 基 安 替 minoantipyrine,MAA）、4-氨基安替比林（4-aminoantipyrin別如圖 1-1：

圖 2-9.常溫下狀態(tài) 圖 2-10.37℃條件下狀態(tài)Fig. 2-9. State at normal temperature Fig 2-10. State under 37℃圖 2-11.大鼠體內(nèi)的膠凝狀態(tài)Figure 2-11. Gelation state in rats

圖 2-9.常溫下狀態(tài) 圖 2-10.37℃條件下狀態(tài)Fig. 2-9. State at normal temperature Fig 2-10. State under 37℃圖 2-11.大鼠體內(nèi)的膠凝狀態(tài)Figure 2-11. Gelation state in rats
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本文編號：2847770