氟苯尼考是一種可以有效應(yīng)對多種家畜疾病的抗生類藥物,廣泛應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖、獸醫(yī)臨床、禽畜感染等領(lǐng)域。但是因為其水溶性較差和吸收不足使得氟苯尼考難以直接用于生物體抗菌治療。所以,研制氟苯尼考新固體形態(tài)以增加其在水中的溶解度具有重要意義。本文首先探討了氟苯尼考結(jié)晶熱力學(xué)性質(zhì)。使用靜態(tài)法測定了氟苯尼考在丙酮+甲醇、丙酮+乙醇、丙酮+異丙醇三種混合溶劑和278.15~318.15K的不同溫度下的溶解度。采用改進的Apelblat方程、NRTL模型、CNIBS/R-K模型和Jouyban模型對溶解度數(shù)據(jù)進行擬合。通過計算氟苯尼考在三個體系中的混合吉布斯自由能(?_(mix)G)、混合焓(?_(mix)H)和混合熵(?_(mix)S)來分析其溶解的規(guī)律。然后,本文使用研磨法和溶液懸浮法篩選了適宜的氟苯尼考共晶配體,開發(fā)了氟苯尼考-B共晶,選擇合適的溶劑、投料比和結(jié)晶方式開發(fā)了制備氟苯尼考-B共晶的方法,并對共晶進行了DSC、PXRD、TGA、FTIR、Raman、顯微鏡等表征和ESP電勢分布的Gaussian模擬計算分析以探究共晶的基本性質(zhì)及其氫鍵的形成方式。接著,本文對氟苯尼考微納化技術(shù)進行了研究,考察了結(jié)晶方式、溶劑種類、降溫速率、攪拌方式、分散劑種類等工藝條件對氟苯尼考晶體粒徑大小、晶習(xí)及聚集程度的影響,找到了制備氟苯尼考納米粒子得優(yōu)化方法,得到了顆粒大小為Φ200nm×5μm的氟苯尼考納米顆粒。最后,本文考察了氟苯尼考原料、氟苯尼考-B共晶、氟苯尼考納米粒子三種固體在水中的溶解性能、溶出性能以及穩(wěn)定性能。研究發(fā)現(xiàn),氟苯尼考-B共晶和氟苯尼考納米粒子在溶解度和溶出度方面都有很大的改善,穩(wěn)定性也較為理想。
【學(xué)位單位】：天津大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：S859.5;S948
【部分圖文】：

1圖 1-1 三種氯霉素家族抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)Figure 1-1 Chemical structures of three chloramphenicol family antibiotics氟苯尼考是一種可以有效應(yīng)對多種家畜疾病的抗生類藥物[4]。1990 年，其

圖 1-2 氟苯尼考琥珀酸鹽的合成路線Figure 1-2 Synthetic route of florfenicol succinate兩種方法均可得到純度 97%左右的白色或類白色結(jié)晶性粉末產(chǎn)物，產(chǎn)物溶大幅提高至 500mg/mL。兩種路線中，前者使用的吡啶溶劑沸點高、價格昂氣味惡臭，而后者使用的合成路線（原藥：酸酐：4-二甲氨基吡啶=1.5:1:0.0成溫度低（60℃）、反應(yīng)時間短（4h）、平均產(chǎn)率達到 88.1%，因而被研究者接受并應(yīng)用于后續(xù)的研究中。此外，研究者還改進了工藝路線，極大地簡化處理過程，提升了工藝的經(jīng)濟性。藥物生物利用度方面，用藥后 1h 的大鼠中即存在足夠的氟苯尼考活性組分。2010 年，傅錦浩等人發(fā)明了一種收率良好的高水溶性（600 mg/mL）氟苯琥珀酸酯的制備方法[36]。該方法給出了不同催化劑（4-二甲氨基吡啶、三乙胺啶及其衍生物）與不同溶劑（二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、石油醚甲基亞砜）條件下合成產(chǎn)物及多種成鹽的方法。（3）氟苯尼考醋酸酯

283.15 K~318.15 K 時丙酮-甲醇溶液中氟苯尼考摩爾溶解度數(shù)據(jù)（圖中度，曲線為 CNIBS/R-K 模型擬合曲線） 2-1 Mole fraction solubility of florfenicol in acetone + methanol at 283.15 K ~3points are solubility data and the lines are the calculated values by CNIBS/R-K

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本文編號：2818880