【摘要】：硫酸頭孢喹肟是動(dòng)物專用頭孢類抗生素,主要用于治療奶牛乳房炎和豬牛呼吸系統(tǒng)感染等動(dòng)物疾病。但是由于硫酸頭孢喹肟為脂溶性藥物,因而其在混懸注射液中的生物利用度較低,起效緩慢。在研究經(jīng)皮給藥時(shí),又因?yàn)槠渌幬镱w粒粒徑比較大,導(dǎo)致所制備透皮劑的透皮率非常低,療效較差。由于硫酸頭孢喹肟是一種新型動(dòng)物專用頭孢類抗生素,在其超微顆粒制備技術(shù)方面的研究較少,主要采用的是傳統(tǒng)制備方法。這些傳統(tǒng)超微顆粒制備方法雖然能夠制得硫酸頭孢喹肟超微顆粒,但是制備過程中有的存在大量有機(jī)溶劑,容易污染環(huán)境;有的方法在制備過程需要較高的溫度,容易對(duì)藥效產(chǎn)生影響。超臨界流體加強(qiáng)溶液分散法(Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids,SEDS)以超臨界二氧化碳(SC-CO2)作為抗溶劑,粒徑可控,環(huán)境友好,并且易于操作,因而該方法在藥物顆粒制備方面得到了廣泛的應(yīng)用,但暫沒有發(fā)現(xiàn)利用該方法制備硫酸頭孢喹肟顆粒方面的相關(guān)研究。本文主要研究SEDS法制備硫酸頭孢喹肟超微顆粒的工藝、噴嘴及相關(guān)機(jī)理。具體研究內(nèi)容和結(jié)果如下:一、對(duì)SEDS法制備硫酸頭孢喹肟超微顆粒過程的相行為進(jìn)行了研究。確定了 SEDS法制備硫酸頭孢喹肟超微顆粒過程藥物溶劑選擇的基本原則,根據(jù)原則通過研究確定DMSO作為SEDS過程中硫酸頭孢喹肟的溶劑。采用狀態(tài)方程法對(duì)SEDS過程中CO2-DMSO二元體系的相行為、液相體積膨脹率(Liquid Volume Expansion Rate,LVER)和液相摩爾體積膨脹率(Liquid Molar Volume Expansion Rate,LMVER)進(jìn)行分析和計(jì)算。利用Soave-Ridlich-Kwang(SRK)方程和Peng-Robinson(PR)方程對(duì)文獻(xiàn)中SEDS過程中CO2-DMSO二元體系相平衡的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)。以計(jì)算的CO2摩爾分?jǐn)?shù)與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相比的平均相對(duì)偏差(Average Absolute Relative Deviation,AARD)作為目標(biāo)函數(shù),比較SRK方程和PR方程的優(yōu)劣。將計(jì)算得到的結(jié)果與參考文獻(xiàn)中的五組實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)相對(duì)比,發(fā)現(xiàn)SRK方程計(jì)算結(jié)果的AARD均高于PR方程。PR方程的AARD在6.33%～9.65%之間,能夠滿足工程基本要求,因此可以用于對(duì)后續(xù)實(shí)驗(yàn)過程相平衡數(shù)據(jù)的計(jì)算。利用PR方程法計(jì)算得到了本實(shí)驗(yàn)各實(shí)驗(yàn)溫度下的CO2-DMSO二元平衡相圖、LVER曲線和LMVER曲線。將LVER與傳統(tǒng)的相區(qū)結(jié)合,并結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析,得到新的CO2-DMSO氣液平衡相圖區(qū)域劃分,可以用于指導(dǎo)SEDS法制備硫酸頭孢喹肟超微顆粒過程工藝參數(shù)范圍的選擇。并且開展了用SEDS法制備硫酸頭孢喹肟超微顆粒實(shí)驗(yàn)研究。通過將壓力、氣液質(zhì)量流量比和溫度變化得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與平衡相圖和LMVER相關(guān)聯(lián),發(fā)現(xiàn)壓力在13MPa附近能夠得到較小的顆粒平均粒徑;氣液質(zhì)量流量比R的最優(yōu)值為5;溫度應(yīng)在CO2的臨界溫度之上,但不能太高,否則會(huì)提高臨界壓力,增加對(duì)設(shè)備的要求和成本。結(jié)果表明,可以利用LVER和LMVER大致判斷SEDS過程制備硫酸頭孢喹肟超微顆粒的形貌以及確定合適的操作參數(shù)范圍。該部分的相平衡機(jī)理分析為后續(xù)實(shí)驗(yàn)的開展建立了理論基礎(chǔ)。二、對(duì)利用多孔式噴嘴實(shí)驗(yàn)裝置SEDS法制備硫酸頭孢喹肟超微顆粒工藝進(jìn)行研究。通過正交實(shí)驗(yàn)對(duì)該工藝進(jìn)行優(yōu)化,并根據(jù)結(jié)晶動(dòng)力學(xué)模型、霧化質(zhì)量預(yù)估模型分析過程參數(shù)對(duì)粒徑及粒徑分布的影響機(jī)理。通過正交實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在用配有多孔式噴嘴的實(shí)驗(yàn)裝置制備硫酸頭孢喹肟工藝中,溶液濃度對(duì)所制備顆粒平均粒徑的影響最大,其后依次為溶液的流量、壓力和溫度。該工藝的最優(yōu)條件為:溶液濃度100g·L-1,溶液流量1.5mL·min-1,操作壓力13MPa,操作溫度306K。在此工藝條件下進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),所得顆粒的平均粒徑為0.71μm。通過粒徑分布和顆粒比表面積分析發(fā)現(xiàn),SEDS法制備硫酸頭孢喹肟顆粒工藝能夠較好地控制顆粒的粒徑分布,獲得較窄的粒徑分布范圍。通過分析各單因素對(duì)平均粒徑、粒徑分布和顆粒比表面積等指標(biāo)的影響,發(fā)現(xiàn)溶液濃度增加,硫酸頭孢喹肟顆粒的平均粒徑不斷增大,粒徑分布的范圍也變大;而溶液流量增加,所制備顆粒的粒徑不斷減小,粒徑分布的范圍也變得更小;操作壓力和溫度對(duì)于粒徑和粒徑分布的影響較為復(fù)雜,受多個(gè)作用機(jī)理影響,隨著壓力的增加,平均粒徑先變小后變大,但是粒徑分布中其粗端粒徑指標(biāo)D97卻不斷增加;當(dāng)溫度升高時(shí),平均粒徑先變大后變小,粒徑分布的趨勢與粒徑變化趨勢是相同的,整體變化幅度都不大。通過對(duì)硫酸頭孢喹肟處理前后掃描電鏡(SEM)照片、X射線衍射(XRD)圖譜和傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜分析儀(FTIR)圖譜的分析發(fā)現(xiàn):處理后的硫酸頭孢喹肟顆粒由處理前的塊狀變?yōu)楸∑瑺?但是存在團(tuán)聚現(xiàn)象;處理后的硫酸頭孢喹肟的結(jié)晶度較處理前略有降低,有利于提高其溶解度和生物利用率;處理前后其化學(xué)結(jié)構(gòu)沒有發(fā)生任何改變,該工藝能夠保持所處理藥物結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。三、借助計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)(Computational Fluid Dynamics,CFD)方法分析并優(yōu)化適合于SEDS過程制備藥物顆粒放大研究的新型環(huán)隙噴嘴。利用CFD方法對(duì)純CO2噴霧過程和SEDS過程中環(huán)隙噴嘴和沉降釜內(nèi)的流場特性進(jìn)行對(duì)比分析和研究。通過對(duì)純CO2過程和SEDS過程流場的速度分布和湍流強(qiáng)度分布云圖的對(duì)比發(fā)現(xiàn),SEDS過程的速度分布與純CO2過程從總的分布形式來說較為接近,但是同樣位置純CO2過程速度和湍流強(qiáng)度都要高于SEDS過程,充分說明雖然DMSO的比例較低,但是對(duì)流場參數(shù)會(huì)產(chǎn)生不可忽視的影響。通過對(duì)純CO2過程和SEDS過程流場湍流強(qiáng)度分布云圖的研究發(fā)現(xiàn),在整個(gè)環(huán)隙噴嘴的下方形成一個(gè)高湍流強(qiáng)度三角形區(qū)域,根據(jù)文獻(xiàn)確認(rèn)該區(qū)域?yàn)榻Y(jié)晶成核區(qū),定義為高湍流強(qiáng)度成核區(qū)。該區(qū)域?qū)τ诔跫?jí)成核和二次成核具有重要影響。沉降釜中其他的區(qū)域湍流強(qiáng)度相對(duì)較小,較為均勻,為晶核的生長區(qū)域,稱之為低湍流強(qiáng)度生長區(qū)。這兩個(gè)區(qū)域的劃分可用于探討沉降釜內(nèi)部流場對(duì)顆粒形貌的影響機(jī)理。以環(huán)隙噴嘴的重要結(jié)構(gòu)參數(shù)入射角α、兩入口間距L1和DMSO入口位置尺寸L2的值為變量,借助CFD模擬對(duì)噴嘴出口處DMSO體積分?jǐn)?shù)分布曲線進(jìn)行了分析對(duì)比,對(duì)噴嘴出口向下3mm處和30mm處的DMSO體積分?jǐn)?shù)和湍流強(qiáng)度分布情況進(jìn)行了分析對(duì)比。分析結(jié)果表明這些結(jié)構(gòu)參數(shù)在一定范圍內(nèi)變化時(shí),均能滿足SEDS過程的基本要求,但在不同水平時(shí),對(duì)流場中體積分?jǐn)?shù)分布和湍流強(qiáng)度等流場參數(shù)的影響有較大差異。根據(jù)這些流場參數(shù)差異對(duì)SEDS法制粒過程的意義,確定了最優(yōu)環(huán)隙噴嘴結(jié)構(gòu)參數(shù)值:入射角α為30°、兩入口間距L1為3mm,DMSO入口位置尺寸L2為3mm。四、對(duì)新型環(huán)隙噴嘴實(shí)驗(yàn)裝置制備硫酸頭孢喹肟超微顆粒工藝進(jìn)行研究。根據(jù)CFD優(yōu)化的結(jié)果,加工制做了用于SEDS過程的新型環(huán)隙噴嘴,并改進(jìn)了實(shí)驗(yàn)裝置。通過正交實(shí)驗(yàn)確定了各操作參數(shù)對(duì)環(huán)隙噴嘴裝置制備硫酸頭孢喹肟超微顆粒工藝的影響力順序,根據(jù)影響力從大到小分別為溶液濃度、溶液流量、操作壓力和操作溫度。同時(shí)確定了該工藝的最優(yōu)操作條件,即溶液濃度為100g·L-1,溶液流量為9mL·min-1,操作壓力為1OMPa,操作溫度為316K。在最優(yōu)工藝條件下進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),所得顆粒的平均粒徑為0.73μm。通過與多孔式噴嘴相比較發(fā)現(xiàn),在最優(yōu)操作條件下,環(huán)隙噴嘴比多孔式噴嘴所制得顆粒的平均粒徑0.71μm僅相差2.8%;環(huán)隙噴嘴制得顆粒粒徑分布的D97為2.12μm,比多孔式噴嘴的2.73μm小22.34%,因而粒徑分布更窄;環(huán)隙噴嘴所得顆粒的比表面積為4255.68m2/kg,相比于多孔式噴嘴的4620.38m2/kg,降低了 7.89%。這些對(duì)比表明,環(huán)隙噴嘴在進(jìn)料速度增加6倍的基礎(chǔ)上,達(dá)到了與多孔式噴嘴較為接近的顆粒質(zhì)量,而且所制備顆粒的粒徑分布更為均勻。借助平均粒徑、粒徑分布和比表面積等指標(biāo)分析各單因素對(duì)工藝過程的影響。發(fā)現(xiàn)溶液濃度增加會(huì)增大平均粒徑及粒徑分布范圍,而溶液流量的增加則可以降低平均粒徑和粒徑分布范圍。操作壓力的變化趨勢表現(xiàn)出與多孔式噴嘴不一樣的特點(diǎn),隨著壓力的增加,平均粒徑和粒徑分布都變大。而溫度升高依然導(dǎo)致粒徑先變大后變小,但是變化幅度非常小。通過對(duì)硫酸頭孢喹肟處理前后SEM照片、XRD圖譜、FTIR圖譜、熱重分析(TGA)曲線和差熱分析(DTA)曲線的分析,對(duì)顆粒的形貌、晶型結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性進(jìn)行了研究。結(jié)果表明,處理后的硫酸頭孢喹肟顆粒較處理前的形狀由塊狀變?yōu)楸∑瑺?但存在團(tuán)聚現(xiàn)象;晶型基本沒變但結(jié)晶度有所降低;化學(xué)結(jié)構(gòu)和熱穩(wěn)定性都沒有發(fā)生改變。綜上所述,本研究通過對(duì)SEDS過程相行為的分析和闡釋,揭示了過程相行為與制備顆粒形貌的關(guān)聯(lián)性,可以用于指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)研究的開展。通過正交實(shí)驗(yàn)對(duì)基于多孔式噴嘴實(shí)驗(yàn)裝置的SEDS法制備硫酸頭孢喹肟超微顆粒工藝進(jìn)行了研究,為該工藝的中試放大提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和理論參考。通過CFD分析了新型環(huán)隙噴嘴內(nèi)的流場分布,揭示了 SEDS過程的流體動(dòng)力學(xué)機(jī)理,實(shí)現(xiàn)了對(duì)環(huán)隙噴嘴的結(jié)構(gòu)優(yōu)化,并利用環(huán)隙噴嘴裝置的大流量實(shí)驗(yàn)對(duì)SEDS法制備硫酸頭孢喹肟超微顆粒工藝進(jìn)行了放大研究,為該工藝的工業(yè)應(yīng)用和推廣提供優(yōu)化的噴嘴結(jié)構(gòu)和基礎(chǔ)理論指導(dǎo)。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：S859.53
【圖文】：

第１章緒論逡逑們還研宄了平均粒徑隨操作條件變化而變化的趨勢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著溶液濃度或溫度的增加，平均粒徑不斷增加；隨著壓力的增加，平均粒徑逐漸減小。２０１７年，逡逑ＪｉｎｇｆｕＪｉａ等［９９］利用ＳＥＤＳ技術(shù)制備了七葉皂苷納米顆粒，粒徑為５０ｎｍ左右，粒的ＳＥＭ照片如圖１－３邋（ｅ）和（ｆ）所示。逡逑

１．６超臨界流體抗溶劑過程流體動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展逡逑ＳＥＤＳ法制備藥物超微顆粒過程的機(jī)理非常復(fù)雜，增強(qiáng)分散作用對(duì)ＳＥＤＳ過程逡逑的制粒效果具有較大影響，因此需要借助流體動(dòng)力學(xué)理論分析ＳＥＤＳ過程的噴霧逡逑機(jī)理及其對(duì)工藝的影響。２００７年，邢曉偉［１２７味ｊ用計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)并借助Ｆｌｕｅｎｔ逡逑軟件研究了外混靜環(huán)通孔長度和凸臺(tái)高度等結(jié)構(gòu)參數(shù)變化對(duì)軸向擴(kuò)展型可調(diào)式環(huán)逡逑隙噴嘴內(nèi)流場的影響規(guī)律，并且根據(jù)模擬結(jié)果對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化。２００８年，靳勇［１２８］逡逑利用計(jì)算流體力學(xué)模擬分析了超臨界流體超微制備設(shè)備中溫度計(jì)套管和結(jié)晶器等逡逑部件的結(jié)構(gòu)因素對(duì)結(jié)晶區(qū)混合效果的影響趨勢，并根據(jù)分析結(jié)果對(duì)溫度計(jì)套管的逡逑位置和結(jié)晶器結(jié)構(gòu)尺寸進(jìn)行了修正，從而改進(jìn)了超臨界流體與溶液混合的效果。逡逑２００８年，Ｃａｒｄｏｓｏ等［１２９］通過將流體動(dòng)力學(xué)、相平衡數(shù)據(jù)進(jìn)行z1合，進(jìn)行計(jì)算流體逡逑動(dòng)力學(xué)（Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ邋Ｆｌｕｉｄ邋Ｄｙｎａｍｉｃｓ，邋ＣＦＤ）建模，從而指導(dǎo)ＳＡＳ法制備鹽酸二逡逑甲胺四環(huán)素顆粒的工藝過程。２００９年，蔣靜智等［１３Ｑ］通過ＣＦＤ建模，利用Ｆｌｕｅｎｔ逡逑

山東大學(xué)博士學(xué)位論文逡逑２．４．２實(shí)驗(yàn)裝置與操作步驟逡逑超臨界流體ＳＥＤＳ法制備超微顆粒設(shè)備如圖２－１所示，該設(shè)備從海安華安超臨逡逑界設(shè)備有限公司定制，本課題組對(duì)設(shè)備的整體設(shè)計(jì)方案提出建議。逡逑ｒ＊邋ｆｅ邋冢，逡逑ｍ逡逑圖２－１超臨界流體超微制備設(shè)備外觀圖逡逑Ｆｉｇ．邋２－１邋Ａｐｐｅａｒａｎｃｅ邋ｏｆ邋ＳＣＦ邋ｕｌｔｒａ－ｆｉｎｅ邋ｐａｒｔｉｃｌｅｓ邋ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ邋ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ逡逑超臨界流體ＳＥＤＳ法制備超微顆粒設(shè)備流程圖如圖２－２所示。該設(shè)備主要由三逡逑部分組成：５（：－（：０２輸入單元、溶液輸入單元和噴霧沉降單元。逡逑ＳＣ－Ｃ０２輸入單元的核心部分為制冷部分、加壓部分和升溫部分。該單元制冷逡逑部分的主要設(shè)備為溫州市雙峰制冷設(shè)備制造有限公司生產(chǎn)的工業(yè)專用制冷機(jī)５；加逡逑壓部分的主要設(shè)備為杭州之江石化裝備有限公司生產(chǎn)的柱塞計(jì)量泵７；升溫部分主逡逑要設(shè)備為緩沖罐９、高壓混合釜１１和恒溫加熱箱１９。溶液輸入單元的主要設(shè)備為逡逑北京星達(dá)科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)的平流泵１６，其型號(hào)為２ＰＢ００Ｃ，其流量范圍為逡逑（０．１￣３０）ｍＬ－ｍｉｎ＂１0逡逑噴霧沉降單元的主要部件為噴嘴１４和沉降釜１５，其中噴嘴１４為設(shè)備的核心逡逑部件。在本論文的實(shí)驗(yàn)研宄中，實(shí)驗(yàn)設(shè)備的其他零部件基本是一樣的，但是噴嘴逡逑是不同的。在本章中所用的噴嘴為超臨界流體超微制備實(shí)驗(yàn)裝置自帶的多孔式噴逡逑嘴，其外觀照片如圖２－３所示。該噴嘴制做簡單，性能穩(wěn)定，共有５個(gè)流體入口。逡逑噴嘴的中心孔為溶液入口

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2759387