【摘要】：烯丙孕素是一種人工合成的孕激素,在臨床上廣泛應(yīng)用于母豬與母馬的同步發(fā)情。烯丙孕素在動(dòng)物機(jī)體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間較短,吸收比較快,生物利用度高;但烯丙孕素毒性較低,在動(dòng)物的可食性組織中殘留較少。本試驗(yàn)通過(guò)對(duì)國(guó)產(chǎn)烯丙孕素口服液與進(jìn)口同類藥的藥動(dòng)學(xué)比較研究,得到相對(duì)生物利用度等主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。本研究不但對(duì)藥物處方挑選、制劑工藝評(píng)價(jià)有著指導(dǎo)意義,并且通過(guò)相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)烯丙孕素在食品動(dòng)物的休藥期與臨床合理用藥也具備重要參考價(jià)值。1.建立血漿中烯丙孕素含量的UPLC-MS/MS測(cè)定方法血漿中烯丙孕素以液液萃取法提取,采用Inertsil C4(3.0×150 mm,5Pm)色譜柱和梯度洗脫,三重四級(jí)桿質(zhì)譜儀的多重反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)模式定量分析,采用內(nèi)標(biāo)法定量。流動(dòng)相A:5mM甲酸銨水溶液,流動(dòng)相B:乙腈,流速:0.4ml/min,進(jìn)樣量:10YL。本研究建立的烯丙孕素檢測(cè)方法在1 ng/mL～100ng/mL的濃度范圍內(nèi)具有良好的線性關(guān)系,相關(guān)系數(shù)均大于0.999 2。烯丙孕素在低、中、高三個(gè)濃度(1ng/mL、50ng/mL、100ng/mL)空白血漿添加樣品的批間回收率分別為93.1%±3.98%、92.7%±5.75%、88.9%±3.69%,日內(nèi)變異系數(shù)分別為3.50%～14.35%、3.43%～6.20%和2.88%%～4.15%,日間變異系數(shù)在5.11%～8.86%之間。本方法的檢測(cè)限(LOD)為0.5ng/mL,定量限(LOQ)為1ng/mL�；|(zhì)效應(yīng)對(duì)烯丙孕素的含量測(cè)定有增強(qiáng)作用,烯丙孕素在低濃度(1ng/mL)為114.65%,中濃度(50 ng/mL)為109.23%,高濃度(100 ng/mL)為113.59%。將處理后的待測(cè)樣品放在樣品室(4℃)8h的時(shí)間內(nèi),低、中、高三個(gè)濃度添加水平的變異系數(shù)均小于11%,表明烯丙孕素在樣品室測(cè)定時(shí)間內(nèi)有較高的穩(wěn)定性。將待測(cè)樣品循環(huán)凍融3次后,低、中、高三個(gè)濃度添加水平的變異系數(shù)均小于9%,表明經(jīng)過(guò)3個(gè)循環(huán)凍融后,血漿樣品中烯丙孕素仍具有較高的穩(wěn)定性。本方法適用于準(zhǔn)確檢測(cè)豬血漿中烯丙孕素的含量。2.兩種烯丙孕素口服液在母豬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)比較研究采用交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),將8只體重接近的后備母豬隨機(jī)分成兩組,每組4只。第一階段:第一組4只豬單劑量經(jīng)口灌服國(guó)產(chǎn)烯丙孕素口服液受試品,第二組4只豬經(jīng)口灌服烯丙孕素口服液參比品;第二階段:第一組4只豬經(jīng)口灌服烯丙孕素口服液參比品,第二組4只豬單劑量經(jīng)口灌服烯丙孕素口服液受試品。兩階段洗脫時(shí)間為1周。給藥前禁食12小時(shí)并采集一次空白血樣,給藥后按預(yù)定時(shí)間點(diǎn)采集血樣適量。豬血漿中烯丙孕素含量采用上述經(jīng)驗(yàn)證的UPLC-MS/MS檢測(cè)方法測(cè)定。實(shí)測(cè)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)采用Winnonlin5.2藥動(dòng)學(xué)分析軟件擬合藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。豬單劑量口服烯丙孕素口服液受試品和參比品后,平均消除半衰期(t1/2)分別為6.44 h和6.43 h,達(dá)峰時(shí)間(Tmax)分別為0.84 h和1.09 h,達(dá)峰濃度(Cmax)分別為 55.41 ng/mL 和 57.39 ng/mL,清除率(Cl)分別為 2781.02 mL/h/kg 和 3727.67 mL/h/kg,表觀分布容積(Vd)分別為24924.69 mL/kg和36418.91 mL/kg,平均滯留時(shí)間(MRT0～t)分別為6.36 h和6.79 h,平均藥時(shí)曲線下面積(AUC0～t)分別為424.37 h*ng/mL和311.68 h*ng/mL。結(jié)果表明,烯丙孕素口服液灌服給藥后在豬體內(nèi)吸收和消除均迅速。以烯丙孕素參比品作對(duì)照,國(guó)產(chǎn)烯丙孕素受試品的相對(duì)生物利用度為136.29%,吸收程度好于進(jìn)口的同類產(chǎn)品。受試品組和參比品組的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù):t1/2、Tmax、Cmax、AUC0～t、AUC0～∝、和MRT0～t間均無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),表明烯丙孕素口服液受試品與進(jìn)口同類產(chǎn)品間有相似的藥動(dòng)學(xué)特征。
【圖文】：

ｒｒ＇邋／邋２．．邋Ｏ邋ｒａ逡逑ｉｆｉｊｙ邋ｍ邋ｔ邋Ｌ逡逑圖２－３睪酮質(zhì)譜圖逡逑Ｆｉｇ．２－３邋Ｍａｓｓ邋ｓｐｅｃｔｒｕｍ邋ｏｆ邋ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ逡逑ｎ邋ｆ？ｒ？ｊ邋ｊ逡逑＊＇Ｕ＞．ｒＶｆ＞逡逑

＊ｎ邋■？邋．邋？ｔ％邋ｉ邋ｎ逡逑圖２－６空白血i}添加插丙孕素（１邋ｎｇ／ｍｌ）與內(nèi)標(biāo)（辜酮）總離子流圖逡逑Ｆｉｇ．邋２－６邋Ｔｏｔａｌ邋ｉｏｎ邋ｆｌｏｗ邋ｄｉａｇｒａｍ邋ｏｆ邋ａｌｔｒｅｎｏｇｅｓｔ邋（１邋ｎｇ／ｍｌ）邋ａｎｄ邋ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ邋ｉｎ邋ｂｌａｎｋ邋ｐｌａｓｍａ逡逑３．４．２記憶效應(yīng)逡逑試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表２－６。由表２－６可見(jiàn)，烯丙孕素的記憶效應(yīng)均在最低定量下限的２０％以逡逑內(nèi)，且睪酮不超過(guò)定量下限內(nèi)標(biāo)峰面積的５％。在后續(xù)真實(shí)樣品分析中，，仍然會(huì)考察每一逡逑批樣品的ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ系統(tǒng)的記憶效應(yīng)。逡逑表２－６記憶效應(yīng)檢測(cè)結(jié)果逡逑Ｔａｂｌｅ邋２－６邋Ｍｅｍｏｒｙ邋ｅｆｆｅｃｔ邋ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ逡逑實(shí)測(cè)峰面積逡逑加標(biāo)濃度（ｎｇ／ｍｌ）邋邐ｊ邐別－”上 圣白■基質(zhì)邐邋面積比（％）逡逑１．２８ｅ４邐９．４０ｅ２邐ＴＭ逡逑烯丙孕素邐１．２０ｅ４邐Ｎ／Ａ邐Ｎ／Ａ逡逑邐１．２３ｅ４邐Ｎ／Ａ邐Ｎ／Ａ邐逡逑４．９８ｅ４邐２．４０ｅ３邐４＾８２￣￣逡逑睪酮邐５．２４ｅ４邐２．５３ｅ３邐４．８３逡逑邐４．７８ｅ４邐Ｎ／Ａ邐Ｎ／Ａ邐逡逑注：Ｎ／Ａ為檢測(cè)不到（Ｎｏｔｅ：Ｎ／Ａ邋ｍｅａｎｓ邋ｃａｎ＇ｔ邋ｂｅ邋ｄｅｔｅｃｔｅｄ）逡逑３．４．３基質(zhì)效應(yīng)逡逑
【學(xué)位授予單位】：揚(yáng)州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：S859.7

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8 Stevenson IH;張s鉈

本文編號(hào)：2644201