【摘要】：狂犬病(Rabies)是一種致死性的傳染病,目前缺乏有效的治療方法。少數(shù)發(fā)達(dá)國家宣布已經(jīng)消除了狂犬病,但在絕大多數(shù)國家,尤其是發(fā)展中國家,由于衛(wèi)生條件和醫(yī)療水平的限制,狂犬病仍然是人類生命安全的一個(gè)重大威脅。狂犬病作為一種古老疾病,其病原狂犬病病毒(Rabies virus,RABV)的致病機(jī)制目前尚未完全解析。深入研究RABV有助于臨床治療方案和新型疫苗的開發(fā),有利于狂犬病的控制和消除。Toll樣受體7(Toll-like receptor 7,TLR7)是一種天然免疫模式識(shí)別受體,能夠通過識(shí)別單鏈RNA激活下游信號(hào)通路,誘導(dǎo)抗病毒天然免疫,刺激適應(yīng)性免疫。研究顯示TLR7缺失增強(qiáng)RABV的致病性,使用TLR7激動(dòng)劑能提高RABV疫苗誘導(dǎo)IgG的能力。這些現(xiàn)象提示TLR7可能參與了RABV的感染,但TLR7影響RABV感染的作用機(jī)制仍不清楚。因此,本研究針對(duì)TLR7與RABV致病性和免疫原性的關(guān)系展開深入研究,以TLR7基因缺失小鼠為模型,鑒定TLR7是否是RABV的天然免疫識(shí)別受體,研究TLR7對(duì)RABV致病性以及對(duì)RABV疫苗株誘導(dǎo)體液免疫反應(yīng)的影響。1.TLR7在致病性RABV感染過程中發(fā)揮雙刃劍的作用在體外誘導(dǎo)分化的pDC中發(fā)現(xiàn)TLR7能介導(dǎo)RABV引起的pDC激活,證實(shí)TLR7是RABV的模式識(shí)別受體,在小鼠體內(nèi)進(jìn)一步探索TLR7對(duì)RABV致病性的作用。通過肌肉感染致病性RABV,TLR7能在感染早期抑制病毒在感染部位的復(fù)制和向脊髓的遷移,但不影響病毒進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),也不影響病毒最終的致死率。通過顱內(nèi)感染致病性RABV,TLR7促使小鼠出現(xiàn)更早、更嚴(yán)重的臨床癥狀,盡管最終所有的小鼠都死于狂犬病,但TLR7~(-/-)小鼠存活的時(shí)間更長。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),TLR7識(shí)別RABV誘導(dǎo)天然免疫信號(hào)通路的激活,抑制了RABV在腦內(nèi)的增殖;同時(shí),TLR7激活引起腦內(nèi)更多的炎癥和病變,加速感染小鼠的發(fā)病和死亡。此外,TLR7通路的激活增加了血腦屏障的通透性,有利于中和抗體和分泌中和抗體的B細(xì)胞進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮抗病毒作用。因此,TLR7識(shí)別RABV激活的下游天然免疫信號(hào)通路,一方面抑制了RABV的增殖,提高了血腦屏障的通透性,有利于中樞內(nèi)病毒的清除;另一方面,TLR7激活造成了更多的腦內(nèi)炎癥和神經(jīng)損傷,不利于發(fā)病宿主的存活,加速了宿主的死亡。2.TLR7促進(jìn)RABV誘導(dǎo)的體液免疫證實(shí)TLR7能夠提升RABV疫苗株誘導(dǎo)的IgM、IgG和抗病毒中和抗體的產(chǎn)生,并進(jìn)一步研究了TLR7在體液免疫產(chǎn)生過程中的作用。在RABV免疫后,TLR7通過募集生發(fā)中心B細(xì)胞、促進(jìn)生發(fā)中心的形成,進(jìn)而促進(jìn)高水平抗病毒中和抗體的產(chǎn)生;TLR7有助于抗體水平的長期維持,有效保護(hù)免疫后的小鼠免于病毒的攻擊,促進(jìn)了二次免疫后抗體迅速、高水平的產(chǎn)生。此外,TLR7有助于體液免疫反應(yīng)向Th1型轉(zhuǎn)變。TLR7提升體液免疫反應(yīng)很可能是通過其識(shí)別RABV后產(chǎn)生的一系列細(xì)胞因子和趨化因子來實(shí)現(xiàn)的,如IL-6、IL-10、CXCL10能夠促進(jìn)漿母細(xì)胞的分化從而促進(jìn)早期IgM的產(chǎn)生,IFN-γ和IL-12促進(jìn)Th1型免疫反應(yīng),IL6促進(jìn)濾泡內(nèi)的生發(fā)中心反應(yīng)等。RABV免疫后,各類免疫細(xì)胞內(nèi)TLR7通路的激活和分子交談及其促進(jìn)免疫反應(yīng)的分子機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。
【圖文】：

第 1 章 文獻(xiàn)綜述1.1 狂犬病簡介1.1.1 流行病學(xué)狂犬病是一種古老的疾病，其歷史可追溯到 4000 年以前，現(xiàn)在仍然是人類生命的一大威脅，每年約造成全球范圍內(nèi) 69000 人死亡，，是全球傳染病致死人數(shù)排名第七的疾�。⊿chnell et al. 2010）。在許多發(fā)展中國家，由于衛(wèi)生條件的落后和有效防控措施的缺乏，狂犬病造成了嚴(yán)重的社會(huì)影響（圖 1-1）。據(jù)報(bào)道，非洲實(shí)際的狂犬病病例要比公布出來的多 100 倍（Cleaveland et al. 2002）。

圖 1-2 狂犬病病毒粒子的結(jié)構(gòu)（Schnell et al. 2010）Fig.1-2 Structure of RABV virion1.1.4 RABV 復(fù)制周期當(dāng) RABV 的 G 蛋白結(jié)合到細(xì)胞表面受體后，RABV 的復(fù)制周期開始。目前被證實(shí)的 RABV 細(xì)胞受體包括乙酰膽堿受體（Acetycholine receptor，nAchR）、神細(xì)胞黏附分子（Neural cell adhesion molecule，NCAM）、低親和力神經(jīng)生長因子體（Low affinity nerve-growth factor receptor，NGFR）、代謝型谷氨酸受體（Metabotropic glutamate receptor subtype 2，mGluR2），以及一些未知的受體（Laf2005; Lentz et al. 1983; Thoulouze et al. 1998; Tuffereau et al. 1998; Wang et al. 2018）但未確定是否有受體在 RABV 感染中起決定性作用。病毒結(jié)合受體后，經(jīng)由受體導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。在內(nèi)吞小體和溶酶體融合時(shí)，RABV 的 G 蛋白介導(dǎo)病毒殼（具體如前所述），病毒基因組的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制由此開始（Albertini et al. 20Dietzschold et al. 2008）。
【學(xué)位授予單位】：華中農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：S855.3

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本文編號(hào)：2643754