【摘要】：甲砜霉素(TAP)和氟苯尼考(FFC)屬酰胺醇類抗生素,因其抗菌譜廣、抗菌活性強和毒副作用小,被廣泛應(yīng)用于獸醫(yī)臨床,多用于雞、豬、魚等動物的細(xì)菌性疾病的防治,但對鴨細(xì)菌性疾病的治療報道較少。目前,國內(nèi)外已有TAP和FFC在雞、豬、魚等動物體內(nèi)的藥動學(xué)研究報道,但TAP在鴨體內(nèi)的藥動學(xué)研究未見報道,FFC也僅有靜注和肌注給藥的藥動學(xué)研究。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)是根據(jù)藥物的滲透性及溶解性對其進(jìn)行分類的科學(xué)構(gòu)架系統(tǒng),其在促進(jìn)新藥研發(fā)、研究藥物體內(nèi)外相關(guān)性以及申請口服藥物的生物等效性試驗豁免等方面意義重大。本研究以鴨為研究對象,一方面對TAP和FFC的溶解性和在鴨腸道的滲透性進(jìn)行研究,對其進(jìn)行BCS分類,初步為鴨口服藥物的BCS分類建立體外研究平臺;分析其在鴨腸道的吸收特性,以期為指導(dǎo)劑型設(shè)計和相關(guān)新藥的開發(fā)奠定理論基礎(chǔ);另一方面對TAP和FFC在鴨體內(nèi)的藥動學(xué)進(jìn)行研究,獲得藥動學(xué)參數(shù)和生物利用度數(shù)據(jù),將為指導(dǎo)臨床科學(xué)用藥提供理論依據(jù);分析TAP和FFC在鴨體內(nèi)的生物利用度與滲透性的相關(guān)性,以期為鴨用口服藥物的生物等效性試驗豁免建立體外研究方法提供理論支撐。本文采用搖瓶法對TAP和FFC進(jìn)行溶解性研究,采用外翻腸囊法研究TAP和FFC在鴨腸道的滲透性,以FDA對于化合物的BCS分類標(biāo)準(zhǔn)為指導(dǎo)原則,分析TAP和FFC的BCS屬性。結(jié)果顯示,TAP和FFC能完全溶解于不同pH值的溶劑中;不同濃度的TAP和FFC在鴨小腸各段均有吸收,且在鴨小腸的表觀滲透系數(shù)均小于10×10~(-6) cm/s;空腸是TAP和FFC在鴨小腸吸收的主要部位。按照FDA對化合物BCS分類的指導(dǎo)原則,TAP和FFC為高溶解性、低滲透性藥物,屬BCSⅢ類。采用靜脈注射和口服給藥的方式,研究TAP和FFC在鴨體內(nèi)的藥動學(xué)特征。鴨只單劑量靜脈注射TAP(10 mg/kg b.w.)符合無吸收二室開放模型,其中央室分布容積(V_((c)))為0.694±0.017 L/kg,分布半衰期(T_(1/2α))為0.053±0.033 h,消除半衰期(t_(1/2β))為0.755±0.008h,體清除率(CL_((s)))為1.220±0.007 L/kg/h。鴨只單劑量口服TAP(10 mg/kg b.w.)符合一級吸收一室開放模型,給藥后經(jīng)0.559±0.007 h血藥濃度達(dá)到峰濃度(C_(max)),為2.775±0.011μg/mL;吸收半衰期(t_(1/2ka))為0.167±0.004 h,消除半衰期(t_(1/2ke))為1.239±0.015h,清除率(CL/F_((S)))為1.475±0.011 L/kg/h。鴨只單劑量靜脈注射FFC(30 mg/kg b.w.)符合無吸收二室開放模型,其T_(1/2α)為0.066±0.035 h,V_((c))為1.105±0.194 L/kg,t_(1/2β)為0.701±0.058 h,CL_((S))為1.684±0.032 L/kg/h。鴨只單劑量口服氟苯尼考(30 mg/kg b.w.)符合一級吸收一室開放模型,給藥后經(jīng)0.499±0.011 h血藥濃度達(dá)到峰濃度(C_(max)),為7.491±0.130μg/mL;t_(1/2ka)為0.161±0.009 h,t_(1/2ke)為0.967±0.054 h,CL/F_((S))為2.009±0.060L/kg/h。結(jié)果表明,甲砜霉素和氟苯尼考靜脈注射和口服給藥,在鴨體內(nèi)吸收迅速,分布廣泛,清除快速。TAP和FFC口服給藥在鴨體內(nèi)的生物利用度分別為82.754±0.826%和83.902±2.978%,按照FDA對化合物滲透性的分類標(biāo)準(zhǔn),TAP和FFC為低滲透性藥物,該結(jié)果與TAP和FFC的體外滲透性測定結(jié)果相一致,表明TAP和FFC在體外的滲透性試驗結(jié)果與體內(nèi)生物利用度測定結(jié)果具有一定的相關(guān)性,有望用腸滲透性試驗代替鴨用藥物的生物等效性試驗。
【圖文】：

沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文析驗的 TAP 和 FFC 檢測方法建立結(jié)果 FFC HPLC 檢測方法的系統(tǒng)適用性與專屬性試驗結(jié)果檢測，獲得空白溶劑、TAP 和 FFC 供試品溶液以及 TAP 和 FF色譜圖，，分別見圖 1-1~圖 1-6。TAP 保留時間為 4.441 min，，主峰與溶劑峰、雜質(zhì)峰分離良好，不干擾 TAP 和 FFC 的檢

圖 1-1 TAP 溶解性試驗的空白溶劑色譜圖Fig. 1-1 Chromatograms of blank solvent in TAP solubility test
【學(xué)位授予單位】：沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：S859.7

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2632547