【摘要】：脂肪組織在動(dòng)物體內(nèi)能量代謝和免疫應(yīng)答中起重要作用。褪黑素是一種主要由松果體分泌調(diào)控中樞系統(tǒng)和外周組織生物鐘節(jié)律的神經(jīng)激素。研究表明生物鐘節(jié)律基因參與脂肪細(xì)胞增殖、分化、脂代謝和細(xì)胞凋亡等生物學(xué)過程調(diào)控,生物鐘節(jié)律紊亂也與脂肪組織穩(wěn)態(tài)失衡密切相關(guān),但褪黑素在其中的調(diào)控作用尚不清楚。本研究利用褪黑素(Melatonin)處理小鼠脂肪組織和原代脂肪細(xì)胞,探究其對(duì)脂肪細(xì)胞增殖和生物鐘節(jié)律的影響,闡明Melatonin調(diào)控脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞間互作的外泌體途徑,解析Melatonin調(diào)控脂肪細(xì)胞炎癥反應(yīng)和細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制。獲得以下主要研究結(jié)果:1.褪黑素通過調(diào)控脂肪細(xì)胞生物鐘節(jié)律促進(jìn)脂肪細(xì)胞增殖。Melatonin顯著提高生物鐘節(jié)律基因Bmal1和Clock等表達(dá)和節(jié)律性振幅,增加EDU陽(yáng)性細(xì)胞比例,促進(jìn)細(xì)胞增殖關(guān)鍵基因c-Myc和Cyclin E節(jié)律性表達(dá);同時(shí),Melatonin提高Clock結(jié)合c-Myc啟動(dòng)子區(qū)E-box結(jié)構(gòu),轉(zhuǎn)錄調(diào)控c-Myc進(jìn)而促進(jìn)脂肪細(xì)胞增殖;此外,Clock、c-Myc和HDAC3形成蛋白復(fù)合體,在Melatonin促進(jìn)脂肪細(xì)胞增殖中也發(fā)揮重要作用;Melatonin通過調(diào)控Clock等生物鐘節(jié)律基因緩解高脂肥胖和節(jié)律紊亂中的脂肪細(xì)胞增殖抑制。2.褪黑素促進(jìn)脂肪細(xì)胞外泌體中α-酮戊二酸(α-KG)傳遞,抑制脂肪細(xì)胞炎癥反應(yīng)。Melatonin抑制肥胖引起的脂肪細(xì)胞IL-6、TNFα和IL-1β等炎癥因子表達(dá),提高TCA循環(huán)中關(guān)鍵中間產(chǎn)物Citrate和α-KG含量;轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果表明TCA循環(huán)中關(guān)鍵基因Idh2參與Melatonin抑制脂肪組織炎癥,Melatonin促進(jìn)Idh2表達(dá)和活性、增加脂肪細(xì)胞內(nèi)α-KG水平,激活Tet雙加氧酶家族介導(dǎo)的DNA去甲基化過程,抑制脂肪細(xì)胞炎癥反應(yīng);此外,Melatonin提高脂肪細(xì)胞外泌體中α-KG含量傳遞至巨噬細(xì)胞,促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化,緩解脂肪細(xì)胞炎癥;利用生物鐘節(jié)律紊亂模型發(fā)現(xiàn)Melatonin緩解節(jié)律紊亂引起的脂肪組織炎癥反應(yīng)。3.褪黑素抑制炎癥反應(yīng)引起的脂肪細(xì)胞焦亡。轉(zhuǎn)錄組解析Melatonin調(diào)控脂肪細(xì)胞炎癥的相關(guān)基因,發(fā)現(xiàn)NLRP3炎性小體信號(hào)和NF-κB信號(hào)通路顯著富集;Melatonin抑制NLRP3、ASC和Caspase1、IL-1β等炎癥因子表達(dá),減少LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡;Melatonin降低Caspase1介導(dǎo)的TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞比例和LDH分泌,此過程不依賴Caspase3活化;Melatonin抑制細(xì)胞焦亡關(guān)鍵因子GSDMD表達(dá),緩解脂肪細(xì)胞焦亡;Melatonin抑制NF-κB信號(hào)通路激活及核轉(zhuǎn)位,進(jìn)而抑制下游炎癥關(guān)鍵因子IRF7表達(dá)。綜上所述,本研究探明了褪黑素通過生物鐘節(jié)律基因和Clock/HDAC3/c-Myc信號(hào)促進(jìn)脂肪細(xì)胞增殖的分子機(jī)制,解析了褪黑素激活α-KG介導(dǎo)的DNA去甲基化及外泌體傳遞途徑緩解脂肪細(xì)胞炎癥的作用機(jī)制,揭示了褪黑素抑制NLRP3炎性小體信號(hào)和GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡的調(diào)控機(jī)制,最終闡明褪黑素維持脂肪細(xì)胞正常生物學(xué)功能的重要作用,為深入研究脂肪組織生物鐘節(jié)律調(diào)控奠定分子基礎(chǔ),為新品種選育和肉品質(zhì)改良提供重要理論基礎(chǔ)。
【圖文】：

第一章 褪黑素與脂肪增殖和炎癥反應(yīng)研究進(jìn)展黑素的生理功能黑素的合成及分泌調(diào)控素（Mlatonin）是主要由動(dòng)物腦部松果體合成分泌的一類吲哚類激素，叉上核（SCN）的晝夜節(jié)律信號(hào)的控制，因此 Melatonin 分泌的生理濃度密切相關(guān)（圖 1-1）。隨著光照時(shí)間的晝夜和季節(jié)性變化，Melatonin 的分晝低、秋冬高春夏低等規(guī)律 (Brzezinski, 1997; Galano et al., 2011)。研nin 的生理和生物學(xué)功能主要包括：抗氧化、抗衰老、改善動(dòng)物神經(jīng)疾病眠等多方面 (Millan, 2003; Provencio et al., 2000; Tamarkin et al., 1985; ValkReiter 等研究表明 α-腎上腺素能受體促進(jìn)褪黑激素的合成(Reiter, 1980)，而 AANAT 可將 5-羥色胺轉(zhuǎn)化為褪黑素前提(Tan et al., 2002)。褪黑素合成后速分泌到脊髓液和血液中。外周組織如性腺組織和視網(wǎng)膜等也可合成五羥工為褪黑素，，但外周褪黑素合成不僅受光周期調(diào)節(jié)，也收到組織內(nèi)其他激調(diào)控(Tosini and Menaker, 1996)。

存在于動(dòng)物體內(nèi)所有的體液系統(tǒng)中，包括腦脊髓液，唾液，膽汁，滑液，羊水和其中某些體液的褪黑激素濃度甚至超過血液中的濃度 (Davis et al., 2001; Reiter e0b; Thapan et al., 2001)。有研究表明給大鼠和小鼠注射 Melatonin 后，卵泡生成激SH）、黃體生成激素（LH）、促黑激素（MSH）明顯降低，而生長(zhǎng)激素（GH）而切除松果腺后，可引起垂體肥大，性腺激素分泌增加， 抗利尿激素（ADH）素分泌減少。
【學(xué)位授予單位】：西北農(nóng)林科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：S852.4

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 陸煬;燕志;要志宏;李冉;;褪黑素的應(yīng)用[J];江蘇調(diào)味副食品;2018年01期

2 陳浩玲;林宇婧;朱慧;楊婷婷;黃芳;;褪黑素對(duì)硬組織生長(zhǎng)發(fā)育的調(diào)控作用[J];國(guó)際口腔醫(yī)學(xué)雜志;2018年02期

3 張杰;顧紅;程大偉;張威遠(yuǎn);郭西智;張洋;陳錦永;;植物褪黑素研究[J];江西農(nóng)業(yè)學(xué)報(bào);2018年06期

4 吳兆根;;褪黑素真有那么神奇嗎[J];江蘇衛(wèi)生保健;2018年06期

5 周傳坤;高書濤;王歡;王崢強(qiáng);方煌;;褪黑素在青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸發(fā)病中作用的研究進(jìn)展[J];中國(guó)脊柱脊髓雜志;2015年12期

6 一睡不醒;;吃褪黑素,能享嬰兒般睡眠?[J];益壽寶典;2018年33期

7 陳曉琨;;洗熱水澡會(huì)影響睡眠?[J];家庭醫(yī)藥.快樂養(yǎng)生;2016年12期

8 林青;;為什么冬天起床比夏天困難?[J];科學(xué)世界;2017年03期

9 ;失眠不用慌,水果巧幫忙[J];女子世界;2016年12期

10 趙宇;;睡眠障礙治療中褪黑素的應(yīng)用研究進(jìn)展[J];現(xiàn)代養(yǎng)生;2017年06期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 賈嬌;楊紅;;褪黑素及褪黑素能類藥物臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十次全國(guó)精神醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2012年

2 葉曉華;懷佳萍;孫學(xué)成;徐曉;吳建勝;;褪黑素通過調(diào)節(jié)白介素22改善重癥急性胰腺炎相關(guān)性肺損傷[A];2013第六屆浙江省消化病學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2013年

3 華玖州;;褪黑素對(duì)睡眠的影響[A];2016年浙江省行為醫(yī)學(xué)分會(huì)第三屆學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2016年

4 王衛(wèi)民;肖國(guó)民;裘五四;吳建躍;程軍;姜啟周;徐海松;張眉;方蓉;;血清褪黑素變化在顱腦損傷患者預(yù)后評(píng)估中的作用[A];2011年浙江省神經(jīng)外科學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2011年

5 劉志民;劉志民;趙瑛;陸祖謙;沈玉美;談雯;彭樹勛;;褪黑素受體在體內(nèi)分布及信息傳導(dǎo)通路的研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第六次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2001年

6 徐峰;王芳;李經(jīng)才;;褪黑素睡眠調(diào)節(jié)作用的神經(jīng)機(jī)制[A];中國(guó)生理學(xué)會(huì)肥胖的臨床與基礎(chǔ)暨神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)術(shù)研討會(huì)論文摘要匯編[C];2003年

7 吳建勝;懷佳萍;邵穎穎;孫學(xué)成;金尹;黃智銘;;褪黑素通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)改善急性壞死性胰腺炎[A];2012年浙江省內(nèi)科學(xué)年會(huì)論文集[C];2012年

8 桑伊妙;褚茂平;;褪黑素在病毒性心肌炎中凋亡和自噬的作用[A];第十三屆江浙滬兒科學(xué)術(shù)會(huì)議暨2016年浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2016年

9 楊唐斌;熊江輝;聶捷琳;李瑩輝;;氧化應(yīng)激條件下褪黑素的細(xì)胞保護(hù)作用[A];第五屆全國(guó)自由基生物學(xué)與自由基醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)討論會(huì)論文摘要匯編[C];2000年

10 陳全輝;何超;胡志安;;褪黑素對(duì)內(nèi)嗅皮層神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)恢復(fù)的對(duì)用及機(jī)制[A];第五屆中國(guó)西部睡眠醫(yī)學(xué)大會(huì)暨重慶市心理衛(wèi)生協(xié)會(huì)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)摘要集[C];2018年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 本報(bào)記者 李穎;助眠產(chǎn)品真能讓你睡個(gè)好覺？[N];科技日?qǐng)?bào);2017年

2 蘋果;未成年人不宜服褪黑素治失眠[N];中國(guó)婦女報(bào);2012年

3 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科教授 李惠明;燕麥紅酒讓你睡個(gè)好覺[N];健康時(shí)報(bào);2009年

4 曾利明;尚無證據(jù)說明褪黑素不安全[N];科技日?qǐng)?bào);2002年

5 張均田;含褪黑素保健食品對(duì)人體有益無害[N];科技日?qǐng)?bào);2002年

6 王軼名;褪黑素沖出“黑色”旋渦[N];科技日?qǐng)?bào);2002年

7 方舟子 留美學(xué)者，生物化學(xué)博士;褪黑素究竟有多神奇？[N];經(jīng)濟(jì)觀察報(bào);2007年

8 主任醫(yī)師 呂斌;褪黑素使用過量會(huì)影響生育[N];衛(wèi)生與生活報(bào);2006年

9 衛(wèi)一鳴;褪黑素不是萬能補(bǔ)品[N];衛(wèi)生與生活報(bào);2006年

10 孫偉芳;長(zhǎng)壽佳品——褪黑素[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報(bào);2006年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 楊力;褪黑素和生長(zhǎng)素誘導(dǎo)的差異轉(zhuǎn)錄組及擬南芥和二穗短柄草中14-3-3基因家族功能分析[D];中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院武漢植物園);2017年

2 李天佳;吸煙相關(guān)高糖血癥及糖尿病血管病變的機(jī)制和保護(hù)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2018年

3 解智博;CSE刺激單核細(xì)胞通過外泌體釋放炎癥因子的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2018年

4 劉振江;褪黑素調(diào)控脂肪細(xì)胞增殖與炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2018年

5 王琳;珠眉海棠（Malus zumi Mats）中褪黑素合成酶黑暗下的轉(zhuǎn)錄調(diào)控及其泛素化降解的分子機(jī)制[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué);2018年

6 馬騰;褪黑素合成酶AANAT/HIOMT基因過表達(dá)綿羊的生產(chǎn)和性狀分析[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué);2018年

7 陳曦;褪黑素在骨質(zhì)疏松癥治療中的作用及其分子機(jī)制的研究[D];蘇州大學(xué);2018年

8 孟小童;褪黑素介導(dǎo)人成骨細(xì)胞系hFOB 1.19細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2018年

9 吳瑤;褪黑素在兒童心力衰竭中的作用及機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2017年

10 宋軍;褪黑素抑制胃癌細(xì)胞增殖及抗胃癌免疫的相關(guān)分子機(jī)制[D];福建醫(yī)科大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 孫濤;TLR4對(duì)RSV感染中樞神經(jīng)元誘導(dǎo)的NLRP3炎性小體與細(xì)胞自噬的影響及褪黑素的作用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2018年

2 周艷;褪黑素緩解瘙癢的分子機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2018年

3 艾玉;褪黑素抑制擬南芥花青素積累的分子機(jī)理研究[D];南京師范大學(xué);2018年

4 徐暑暉;外源褪黑素促進(jìn)鹽脅迫下玉米種子萌發(fā)的分子機(jī)理[D];揚(yáng)州大學(xué);2018年

5 羅丹;褪黑素對(duì)脂肪細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)炎癥的影響及其分子機(jī)制研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2018年

6 徐翰婷;褪黑素抑制細(xì)胞凋亡減緩苯并芘誘導(dǎo)的孕早期卵巢功能失調(diào)[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

7 覃甘梅;壯泰安神貼治療失眠的臨床療效及其對(duì)血清褪黑素的影響[D];廣西中醫(yī)藥大學(xué);2018年

8 李月琴;NLRP3炎性小體在癲癇大鼠模型中的表達(dá)及褪黑素對(duì)其的影響[D];鄭州大學(xué);2018年

9 關(guān)雅楠;褪黑素對(duì)乳腺癌放射治療的影響及機(jī)制研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年

10 陳婷;褪黑素對(duì)小鼠放射性內(nèi)耳損傷的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2595648