【摘要】：奶牛干物質(zhì)采食量(DMI)下降和能量需求增加引起的能量負(fù)平衡(NEB)是導(dǎo)致圍產(chǎn)期奶牛發(fā)生脂肪肝和酮病等能量代謝障礙性疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)是一種能量缺乏時(shí)參與機(jī)體代謝適應(yīng)性調(diào)節(jié)的重要激素因子,主要表達(dá)于肝臟,分泌后參與葡萄糖和脂肪等全身能量的代謝調(diào)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn)健康圍產(chǎn)期奶牛血液中FGF21與NEFA濃度的變化趨勢(shì)一致;而且脂肪肝和酮病奶牛血液中FGF21濃度均顯著高于同時(shí)期健康奶牛;體外實(shí)驗(yàn)表明,NEFA可顯著提高奶牛肝細(xì)胞中FGF21的表達(dá)和活性,表明NEB促進(jìn)FGF21的表達(dá)。另有研究顯示,FGF21可通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)通路調(diào)控嚙齒類動(dòng)物能量代謝。然而,在NEB條件下FGF21的表達(dá)和分泌能否通過(guò)AMPK信號(hào)通路影響奶牛肝脂代謝?其具體機(jī)制如何?尚鮮有報(bào)道。本研究以“FGF21介導(dǎo)AMPK信號(hào)通路調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝”為理論假設(shè),通過(guò)外源性添加牛重組FGF21以模擬圍產(chǎn)期奶牛肝細(xì)胞代謝環(huán)境,檢測(cè)奶牛原代肝細(xì)胞中脂質(zhì)氧化代謝、合成以及轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)鍵因子的表達(dá)、分泌及定位,旨在明確FGF21對(duì)奶牛肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝的影響及其機(jī)制。通過(guò)研究取以下結(jié)果:1.用改進(jìn)的三步灌流、膠原酶消化法分離培養(yǎng)奶牛肝細(xì)胞后進(jìn)行鑒定,用900pg/mL的FGF21處理奶牛原代肝細(xì)胞不同時(shí)間(0、2、4、8、12、24 h),用western blot方法測(cè)定AMPK磷酸化水平,確定FGF21對(duì)AMPK磷酸化最佳作用時(shí)間為4 h。2.FGF21以劑量依賴的方式減少肝臟中TG蓄積,FGF21介導(dǎo)AMPK信號(hào)抑制SREBP-1c的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而下調(diào)SREBP-1c下游參與脂質(zhì)合成酶ACC1、ACLY、FASN、SCD1的表達(dá),從而抑制肝臟脂質(zhì)的合成。3.FGF21能介導(dǎo)AMPK信號(hào)上調(diào)PPARα促進(jìn)ACOX1、CPT-1A和CPT-2的表達(dá),增加細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)氧化,同時(shí)可能上調(diào)PGC-1α促進(jìn)線粒體的生物發(fā)生。4.FGF21能顯著促進(jìn)細(xì)胞分泌VLDL,在生理劑量時(shí)達(dá)到最大值,其機(jī)制是誘導(dǎo)VLDL組裝成分(APOB 100、MTTP、APOE)的表達(dá),同時(shí)促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)酶L-FABP、CD36和LDLR的表達(dá),促使脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到過(guò)氧化物酶體部位進(jìn)行氧化或者以VLDL的形式運(yùn)出肝細(xì)胞�？傊�,FGF21可通過(guò)介導(dǎo)AMPK信號(hào)通路抑制肝脂合成、促進(jìn)肝脂氧化和轉(zhuǎn)運(yùn),最終減少肝細(xì)胞中TG蓄積。本研究結(jié)果進(jìn)一步揭示了圍產(chǎn)期奶牛能量代謝的適應(yīng)性調(diào)節(jié)機(jī)制,并為探尋肝脂代謝紊亂性疾病防治的新靶標(biāo)和途徑提供了理論依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：西北農(nóng)林科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：S823

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本文編號(hào)：2590122