【摘要】：玉米赤霉烯酮(Zearalenone,ZEA)作為一類發(fā)揮著雌激素效應(yīng)的霉菌毒素,它是全世界谷類作物的常規(guī)環(huán)境污染物,其對動物機(jī)體或人類健康造成嚴(yán)重的危害。近年來,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)暴露于特定的霉菌毒素會引起腸道功能改變及誘導(dǎo)人類慢性腸道炎癥。然而ZEA對腸黏膜的毒性作用往往被忽略。因此,本試驗(yàn)以小鼠和IPEC-J2細(xì)胞為研究對象,通過體內(nèi)體外試驗(yàn)研究ZEA對腸道黏膜屏障的影響,旨在揭示ZEA對哺乳動物或人類腸道健康的潛在作用機(jī)理。體內(nèi)試驗(yàn)選取24只4周齡的BALB/C小鼠,隨機(jī)分為2組,每組3重復(fù),每重復(fù)4只小鼠。試驗(yàn)組(ZEA)每天灌胃20 mg/(kg.bw)的ZEA,對照組(CON)灌胃等體積溶劑。處理一周后檢測腸黏膜免疫相關(guān)指標(biāo)及腸道菌群的變化情況;體外試驗(yàn)通過RNA-seq及細(xì)胞生物學(xué)手段探究ZEA對IPEC-J2細(xì)胞的影響。試驗(yàn)結(jié)果如下:(1)短期ZEA處理破壞小鼠空腸腸絨毛完整性,造成空腸乳酸桿菌的豐度降低。ZEA上調(diào)空腸黏膜Defb1、Reg3β、Reg3γ、Muc1和Muc2 mRNA表達(dá)量。并且ZEA誘導(dǎo)空腸黏膜sIgA的分泌,促進(jìn)了空腸IL-1β和TNF-α的表達(dá)和分泌,抑制IL-10的表達(dá)與分泌;短期ZEA處理造成結(jié)腸腔增大,改變結(jié)腸變形桿菌及乳酸桿菌的豐度。ZEA下調(diào)結(jié)腸黏膜Muc1、Muc2及Reg3γmRNA表達(dá)量,上調(diào)Defb1、Reg3α、Reg3βmRNA表達(dá)量。ZEA誘導(dǎo)結(jié)腸黏膜sIgA的分泌,抑制結(jié)腸IL-1β的表達(dá)與分泌。體內(nèi)研究表明,ZEA改變空腸黏膜免疫,誘發(fā)空腸炎癥反應(yīng)。而ZEA處理對結(jié)腸黏膜損傷不顯著,但增加了乳酸桿菌豐度。我們認(rèn)為不同腸段微生物菌落響應(yīng)外源毒素(ZEA)會產(chǎn)生不同的反應(yīng),乳酸桿菌在腸道黏膜屏障中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。但是腸道乳酸桿菌在抗外源性毒素ZEA時發(fā)揮的具體作用仍待探索。(2)20μM ZEA處理造成IPEC-J2細(xì)胞活力下降,乳酸脫氫酶(LDH)增加,造成細(xì)胞周期停滯在G2期,從而抑制細(xì)胞增殖,造成IPEC-J2細(xì)胞損傷�；赗NA-seq得出,差異表達(dá)的基因涉及細(xì)胞周期、P53信號通路和TNF信號通路等。我們選取了10個與細(xì)胞增殖及炎癥相關(guān)的關(guān)鍵基因進(jìn)行qPCR驗(yàn)證。以上結(jié)果表明,ZEA通過影響細(xì)胞周期、P53信號通路和TNF信號通路等,抑制細(xì)胞增殖,可能誘導(dǎo)細(xì)胞炎癥,造成腸上皮細(xì)胞毒性。這些結(jié)果為ZEA引發(fā)的腸道疾病的預(yù)防及治療奠定了理論基礎(chǔ)。
【圖文】：

α-HSD 和 3β-HSD 使得性激素的合成受到影響，進(jìn)而干擾雌致生殖系統(tǒng)紊亂[13]。這些結(jié)果均表明 ZEA 改變雌激素信號通和功能的損害。也有學(xué)者認(rèn)為 ZEA 能夠干擾 DNA 和蛋白質(zhì)氧化反應(yīng)，引起細(xì)胞功能紊亂，誘發(fā)細(xì)胞凋亡[14,15]。Mei[16]研過程產(chǎn)生大量 ROS 導(dǎo)致 DNA 損傷，細(xì)胞周期停滯。同時，，進(jìn)細(xì)胞凋亡。近年來，隨著人們對雌激素以及環(huán)境類雌激素GPR30 的發(fā)現(xiàn)，似乎為雌激素以及環(huán)境類激素的研究指出新環(huán)境類雌激素通過 ER/GPR30 快速信號通路，介導(dǎo) EGFR/ER細(xì)胞周期紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[17-19]。研究還發(fā)現(xiàn) ZEA 及其衍體抑制垂體前葉細(xì)胞 LH 的分泌，擾亂生殖系統(tǒng)功能[20-22]。，ZEA 對動物生殖毒性的研究仍在探索中。到底是通過改變對生殖細(xì)胞產(chǎn)生毒性；還是引起機(jī)體氧化損傷，誘發(fā)生殖細(xì)共同作用，造成生殖毒性，仍待探尋。

圖 2.1 腸道“黏膜防火墻”及腸道微生物在免疫調(diào)控中的作用[46]Figure 2.1 Intestinal "mucosal firewall" and the role of intestinal microbes inimmune regulation注：A，腸道“黏膜防火墻”；B，微生物在穩(wěn)態(tài)下免疫調(diào)節(jié)的作用；C，微生物在炎癥期間的免疫調(diào)節(jié)的作用。2.2 環(huán)境污染物對腸道黏膜免疫的損傷環(huán)境污染物被認(rèn)為是危害人類健康的一大勁敵，其極易損害機(jī)體免疫系統(tǒng)，引發(fā)一些流行性疾病。越來越多的證據(jù)表明結(jié)腸炎和結(jié)腸癌的發(fā)病率與環(huán)境污染物密切相關(guān)，特別是真菌毒素[24,51,52]。事實(shí)上，腸黏膜是天然毒素遇到的第一道屏障，研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境污染物能夠通過破壞腸黏膜屏障，誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞（IECS）炎癥反應(yīng)[51]。近年來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多數(shù)霉菌毒素與人類腸道炎性疾病存
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：S859.8

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本文編號：2590045