【摘要】：玉米赤霉烯酮(Zearalenone,ZEA)作為一類發(fā)揮著雌激素效應(yīng)的霉菌毒素,它是全世界谷類作物的常規(guī)環(huán)境污染物,其對動物機體或人類健康造成嚴重的危害。近年來,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)暴露于特定的霉菌毒素會引起腸道功能改變及誘導(dǎo)人類慢性腸道炎癥。然而ZEA對腸黏膜的毒性作用往往被忽略。因此,本試驗以小鼠和IPEC-J2細胞為研究對象,通過體內(nèi)體外試驗研究ZEA對腸道黏膜屏障的影響,旨在揭示ZEA對哺乳動物或人類腸道健康的潛在作用機理。體內(nèi)試驗選取24只4周齡的BALB/C小鼠,隨機分為2組,每組3重復(fù),每重復(fù)4只小鼠。試驗組(ZEA)每天灌胃20 mg/(kg.bw)的ZEA,對照組(CON)灌胃等體積溶劑。處理一周后檢測腸黏膜免疫相關(guān)指標(biāo)及腸道菌群的變化情況;體外試驗通過RNA-seq及細胞生物學(xué)手段探究ZEA對IPEC-J2細胞的影響。試驗結(jié)果如下:(1)短期ZEA處理破壞小鼠空腸腸絨毛完整性,造成空腸乳酸桿菌的豐度降低。ZEA上調(diào)空腸黏膜Defb1、Reg3β、Reg3γ、Muc1和Muc2 mRNA表達量。并且ZEA誘導(dǎo)空腸黏膜sIgA的分泌,促進了空腸IL-1β和TNF-α的表達和分泌,抑制IL-10的表達與分泌;短期ZEA處理造成結(jié)腸腔增大,改變結(jié)腸變形桿菌及乳酸桿菌的豐度。ZEA下調(diào)結(jié)腸黏膜Muc1、Muc2及Reg3γmRNA表達量,上調(diào)Defb1、Reg3α、Reg3βmRNA表達量。ZEA誘導(dǎo)結(jié)腸黏膜sIgA的分泌,抑制結(jié)腸IL-1β的表達與分泌。體內(nèi)研究表明,ZEA改變空腸黏膜免疫,誘發(fā)空腸炎癥反應(yīng)。而ZEA處理對結(jié)腸黏膜損傷不顯著,但增加了乳酸桿菌豐度。我們認為不同腸段微生物菌落響應(yīng)外源毒素(ZEA)會產(chǎn)生不同的反應(yīng),乳酸桿菌在腸道黏膜屏障中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。但是腸道乳酸桿菌在抗外源性毒素ZEA時發(fā)揮的具體作用仍待探索。(2)20μM ZEA處理造成IPEC-J2細胞活力下降,乳酸脫氫酶(LDH)增加,造成細胞周期停滯在G2期,從而抑制細胞增殖,造成IPEC-J2細胞損傷�；赗NA-seq得出,差異表達的基因涉及細胞周期、P53信號通路和TNF信號通路等。我們選取了10個與細胞增殖及炎癥相關(guān)的關(guān)鍵基因進行qPCR驗證。以上結(jié)果表明,ZEA通過影響細胞周期、P53信號通路和TNF信號通路等,抑制細胞增殖,可能誘導(dǎo)細胞炎癥,造成腸上皮細胞毒性。這些結(jié)果為ZEA引發(fā)的腸道疾病的預(yù)防及治療奠定了理論基礎(chǔ)。
【圖文】：

α-HSD 和 3β-HSD 使得性激素的合成受到影響，進而干擾雌致生殖系統(tǒng)紊亂[13]。這些結(jié)果均表明 ZEA 改變雌激素信號通和功能的損害。也有學(xué)者認為 ZEA 能夠干擾 DNA 和蛋白質(zhì)氧化反應(yīng)，引起細胞功能紊亂，誘發(fā)細胞凋亡[14,15]。Mei[16]研過程產(chǎn)生大量 ROS 導(dǎo)致 DNA 損傷，細胞周期停滯。同時，，進細胞凋亡。近年來，隨著人們對雌激素以及環(huán)境類雌激素GPR30 的發(fā)現(xiàn)，似乎為雌激素以及環(huán)境類激素的研究指出新環(huán)境類雌激素通過 ER/GPR30 快速信號通路，介導(dǎo) EGFR/ER細胞周期紊亂，導(dǎo)致細胞凋亡[17-19]。研究還發(fā)現(xiàn) ZEA 及其衍體抑制垂體前葉細胞 LH 的分泌，擾亂生殖系統(tǒng)功能[20-22]。，ZEA 對動物生殖毒性的研究仍在探索中。到底是通過改變對生殖細胞產(chǎn)生毒性；還是引起機體氧化損傷，誘發(fā)生殖細共同作用，造成生殖毒性，仍待探尋。

圖 2.1 腸道“黏膜防火墻”及腸道微生物在免疫調(diào)控中的作用[46]Figure 2.1 Intestinal "mucosal firewall" and the role of intestinal microbes inimmune regulation注：A，腸道“黏膜防火墻”；B，微生物在穩(wěn)態(tài)下免疫調(diào)節(jié)的作用；C，微生物在炎癥期間的免疫調(diào)節(jié)的作用。2.2 環(huán)境污染物對腸道黏膜免疫的損傷環(huán)境污染物被認為是危害人類健康的一大勁敵，其極易損害機體免疫系統(tǒng)，引發(fā)一些流行性疾病。越來越多的證據(jù)表明結(jié)腸炎和結(jié)腸癌的發(fā)病率與環(huán)境污染物密切相關(guān)，特別是真菌毒素[24,51,52]。事實上，腸黏膜是天然毒素遇到的第一道屏障，研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境污染物能夠通過破壞腸黏膜屏障，誘導(dǎo)腸上皮細胞（IECS）炎癥反應(yīng)[51]。近年來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多數(shù)霉菌毒素與人類腸道炎性疾病存
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：S859.8

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本文編號：2590045