本文關鍵詞：I.人類21號染色體已知基因序列多態(tài)研究及與靈長類動物基因序列比較 II.應用SNP尋找復雜疾病致病基因，環(huán)境因子敏感基因及HBV病毒株的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《中國科學院研究生院（上海生命科學研究院）》 2002年

I.人類21號染色體已知基因序列多態(tài)研究及與靈長類動物基因序列比較 II.應用SNP尋找復雜疾病致病基因，環(huán)境因子敏感基因及HBV病毒株的研究

施錦繡  

【摘要】： 單核苷酸堿基多態(tài)（single nucleotide polymorphism，SNP）是基因組序列中最為常見的遺傳多態(tài)。在本論文中我們擬建立人類21號染色體中國人SNP數(shù)據(jù)目錄和單倍型圖譜，尋找人類與黑猩猩等靈長類動物的序列差異，并將SNP應用于復雜疾�。ㄔl(fā)性高血壓）致病基因的尋找，環(huán)境因子敏感基因（相同苯環(huán)境下更易引發(fā)苯中毒）的尋找和乙型肝炎（hepatitis B virus，HBV）病毒株的研究。 我們在31個漢族及一些少數(shù)民族個體，4個DNA樣品池（南方漢族，北方漢族，高加索人和非洲黑人），以及靈長類動物（黑猩猩，大猩猩，長臂猿和獼猴）的DNA樣本中檢測了21號染色體上127個已知基因的調(diào)控區(qū)及編碼區(qū)序列。在獲得的711,283 堿基人類序列中，我們發(fā)現(xiàn)了1192個SNP；在人與黑猩猩399,264 堿基序列中，發(fā)現(xiàn)有3003個堿基差異，在編碼區(qū)，調(diào)控區(qū)及編碼區(qū)旁序列，人類與黑猩猩的差別分別是0.51%，0.88% 和0.85%。我們系統(tǒng)地提供了21號染色體上SNP的初步情況，包括SNP的分布，群體間差異等，并提出在復雜疾病的相關分析中，根據(jù)群體的特殊性來選擇SNP是必要的。在人與黑猩猩等靈長類動物的比較中，則提示那些僅存在于人類的序列變化可能通過引起蛋白結構或表達的改變而形成人類特征，從而為我們更好了解人類自身提供了十分有用的信息并豐富了對人類進化的認識。 在48個位于隔離人群血壓分布兩端的樣本中，我們對24個血壓調(diào)節(jié)候選基因的調(diào)控區(qū)及編碼區(qū)進行了SNP的檢測。在124,421堿基序列中發(fā)現(xiàn)了286個SNP位點，其中有21個位點顯示在高血壓和低血壓兩群體間分布差異很大。在更多樣本中對頻率分布差異大的SNP進行分型，回歸分析結果顯示位于過氧化氫酶基因（catalase，CAT）和生長因子1（growth hormone，GH1）調(diào)控區(qū)的SNP位點與血壓水平顯著相關。以152名苯中毒工人作為病 WP=6 例組，152名從事接苯作業(yè)而沒有苯中毒表現(xiàn)的工人為對照組，篩查了細胞色素氧化酶P450 2E1 （cytochrome P450 2E1，CYP2E1），髓性過氧化物酶（myeloperoxidase，，MPO）和還原型輔酶I醌類氧化還原酶（NAD(P)H：quinone oxidoreductase I，NQO1）基因的調(diào)控區(qū)及編碼區(qū)，檢測了胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶M1和T1（glutathione-s-transferase M1，GSTM1；glutathione-s-transferase T1，GSTT1)的基因型。研究結果提示NQO1、CYP2E1、GSTT1代謝酶基因多態(tài)性和生活方式在苯中毒易感性機制中共同發(fā)揮作用。通過尋找西藏地區(qū)HBV病毒株S及C開放閱讀框內(nèi)的DNA變異，揭示存在于西藏地區(qū)的HBV是C/D重組型和C型，血清型為ayw2和adw，同時C基因處有兩個位點可能與免疫失敗相關聯(lián)。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：中國科學院研究生院（上海生命科學研究院）
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2002
【分類號】：Q987
【目錄】：

中文摘要5-7

英文摘要7-9

第一部分 ――人類21號染色體已知基因序列多態(tài)研究及與靈長類動物基因序列比較9-88

第一章 引言10-20

1． 單核苷酸堿基多態(tài)10-16

2． 猿基因組16-19

3．21 號染色體介紹19-20

第二章 材料與方法20-30

1． 樣本20-23

2． PCR測序方法尋找多態(tài)23-27

3． 數(shù)據(jù)分析27-30

第三章 結果與討論30-67

1． 人類單核苷酸堿基多態(tài)30-53

2． 人與黑猩猩比較53-60

3． 人與黑猩猩及其它靈長類比較60-67

第四章 結論67-68

第五章 參考文獻68-74

第六章 附錄74-88

1．21 號染色體已知基因列表74-83

2． DNA樣品池測序效果評估83-87

3． 實驗誤差統(tǒng)計87-88

第二部分 ――應用SNP尋找復雜疾病致病基因，環(huán)境因子敏感基因及分析乙型肝炎病毒基因型88-139

第一章 利用單核苷酸多態(tài)研究血壓調(diào)控候選基因與原發(fā)性高血壓的相關性89-102

第二章 基因CYP2E1，MPO，NQO1，GSTM1和GSTT1的遺傳多態(tài)與慢性苯中毒易感性102-121

第三章 流行于西藏地區(qū)的HBV病毒株基因型、血清型分析及S、C基因的變異檢測121-138

第四章 結論138-139

發(fā)表文章139-141

致謝141

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【引證文獻】

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本文編號：148458