本文關(guān)鍵詞：三種帕金森病模型大鼠的步態(tài)分析，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景：帕金森病(Parkinson's disease, PD)作為一種常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病,主要的病理發(fā)病機(jī)制為中腦黑質(zhì)致密部(substantia nigra pars compacta, SNC)多巴胺能神經(jīng)元退化缺失,從而引起肢體靜止性震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩等三大運(yùn)動(dòng)癥狀。但隨著病程進(jìn)展,在晚期PD患者中,步態(tài)障礙與姿勢(shì)不穩(wěn)逐漸成為另一常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)癥狀之一,并時(shí)常引起患者行走時(shí)摔倒甚至致殘,嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。因此,如何改善PD患者步態(tài)障礙成為臨床熱點(diǎn)問(wèn)題。以往科研中,PD模型的造模方式多種多樣,其中通過(guò)將神經(jīng)毒素6-羥多巴胺(6-hydroxy dopamine,6-OHDA)注入大鼠腦內(nèi)制成PD大鼠模型進(jìn)而研究PD的發(fā)病機(jī)制及各種評(píng)估治療方案的方法已經(jīng)在應(yīng)用廣泛。通過(guò)分別向大鼠腦內(nèi)紋狀體(the caudate putamen, CPU)、前腦內(nèi)側(cè)縱束(the medial forebrain bundle, MFB)和黑質(zhì)致密部(the substantia nigra compact, SNC)三個(gè)不同部位注射6-OHDA能引起相關(guān)腦區(qū)不同程度的損傷,與此同時(shí)造成不同的步態(tài)障礙行為表現(xiàn)。以往實(shí)驗(yàn)用來(lái)驗(yàn)證PD模型大鼠造模效果以及評(píng)估新治療效果的行為學(xué)方法包括轉(zhuǎn)棒試驗(yàn)、跑臺(tái)試驗(yàn)、曠場(chǎng)試驗(yàn)、圓柱體試驗(yàn)(既前肢不對(duì)稱(chēng)試驗(yàn))和階梯試驗(yàn)等。然而這些行為學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性受到諸多方面的干擾,其中包括測(cè)試時(shí)間(白天與黑夜)、訓(xùn)練頻次、測(cè)試環(huán)境、測(cè)試者的主觀(guān)性、對(duì)動(dòng)物行為的強(qiáng)迫性以及測(cè)試指標(biāo)的單一性等等。這些因素導(dǎo)致行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不穩(wěn)定、不客觀(guān)、不全面。另外,實(shí)驗(yàn)者只能從單一靜態(tài)或動(dòng)態(tài)指標(biāo)去分析結(jié)果,不能綜合考慮評(píng)價(jià)動(dòng)物行為變化等。因此,即便以往科研試驗(yàn)已經(jīng)投入大量精力去評(píng)估PD動(dòng)物模型的步態(tài)障礙行為表現(xiàn),然而其有效性仍有待進(jìn)一步提高。目的：在本實(shí)驗(yàn)中,我們用CatWalk嚙齒類(lèi)動(dòng)物自動(dòng)步態(tài)分析系統(tǒng)有效地評(píng)估了三種不同偏側(cè)PD大鼠模型的步態(tài)障礙表現(xiàn)。由于黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺神經(jīng)元的毀損是行為改變的直接原因,因此我們也在病理上評(píng)估了PD大鼠模型SNC與CPU的絡(luò)氨酸羥化酶蛋白表達(dá)(tyrosine hydroxylase, TH)并研究其與PD大鼠步態(tài)指標(biāo)的相關(guān)關(guān)系。方法：1、實(shí)驗(yàn)分組：本實(shí)驗(yàn)所用動(dòng)物為SPF(Specified Pathogen Free)級(jí)的雄性SD大鼠(Sprague Dawley rat),每天每只予以飼料12-14g,飲水不限,控制體重290-310 g。實(shí)驗(yàn)采用隨機(jī)分組方法,將實(shí)驗(yàn)所用SPF級(jí)SD大鼠隨機(jī)分為3組,每組12只：CPU組、MFB組、SNC組。2、CatWalk的數(shù)據(jù)采集：所有實(shí)驗(yàn)大鼠在正式CatWalk實(shí)驗(yàn)前需進(jìn)行適應(yīng)性訓(xùn)練,并在訓(xùn)練合格后采集步態(tài)基線(xiàn)。訓(xùn)練過(guò)程與正式實(shí)驗(yàn)相同,既將背景燈光打開(kāi)后,將大鼠放入CatWalk通道仍其自由來(lái)回行走在通道中。訓(xùn)練時(shí)期保證每只大鼠一天早晚各接受一次訓(xùn)練,訓(xùn)練中完整不間斷地跑過(guò)通道3-5次,訓(xùn)練階段保證在暗室中操作,使大鼠適應(yīng)整個(gè)行為過(guò)程。訓(xùn)練時(shí)期內(nèi)保持大鼠體重穩(wěn)定,每天每只大鼠給予飼料約12-14g,飲水不受限制。訓(xùn)練開(kāi)始前4小時(shí)予以禁食水,訓(xùn)練結(jié)束后予以恢復(fù)飲食,以此形成穩(wěn)定的行為獎(jiǎng)賞機(jī)制。訓(xùn)練階段合格的標(biāo)準(zhǔn)為大鼠能夠連續(xù)不到地通過(guò)CatWalk通道,每天至少5次。訓(xùn)練階段結(jié)束后剔除不合格大鼠,這些大鼠行為學(xué)數(shù)據(jù)將不列入考慮范圍。訓(xùn)練階段結(jié)束后,將訓(xùn)練合格的老鼠采集術(shù)前CatWalk基線(xiàn),并在立體定向毀損術(shù)后26天至30天再次行CatWalk數(shù)據(jù)采集。一切行為學(xué)數(shù)據(jù)采集后,將大鼠灌注取腦組織標(biāo)本后進(jìn)行免疫組化染色,評(píng)估CPU及SNC多巴胺毀損程度并與行為學(xué)進(jìn)行相關(guān)分析。3、模型的制作和刺激電極的植入：所有大鼠經(jīng)過(guò)腹腔注射戊巴比妥(40mg/Kg)麻醉后在手術(shù)臺(tái)上擺好俯臥位,連接并固定好立體定位儀。固定好外耳道及門(mén)牙板,將齒桿調(diào)節(jié)至耳桿下3.3mm,使顱骨平面成水平位。術(shù)前予以大鼠眼部涂抹紅霉素防止角膜過(guò)于干燥導(dǎo)致的角膜損傷。首先將大鼠頭部剔除毛發(fā)并消毒清理干凈。然后再次嚴(yán)格消毒手術(shù)部位及周?chē)つw后縱行切開(kāi)頭頂皮膚,切口長(zhǎng)約1.5cm,鈍性分離骨膜后,用3%醫(yī)用雙氧水棉球沾涂并清理顱骨表面至前囟明顯顯露出來(lái)。術(shù)前查閱Paxinos and Watson的《大鼠腦立體定向圖譜》以確定核團(tuán)坐標(biāo)。使用小型磨鉆在顱骨鉆孔,按已確定的坐標(biāo)將10ul的微量注射器緩慢進(jìn)針到預(yù)定深度,緩慢注射3ul 3.5ug/ul的6-OHDA溶液(用含有0.2mg/ml的抗壞血酸的生理鹽水溶解),注射速度為0.5ul/min,留針5min,輕柔緩慢退針。用骨蠟覆蓋鉆孔,將皮膚縫合。其中右側(cè)紋狀體(CPU)坐標(biāo)：前囟前1.2mm,向右旁開(kāi)2.5mm,硬膜下5.0mm；右側(cè)前腦內(nèi)側(cè)縱束(MFB)坐標(biāo)：前囟后4.4mmm,向右旁開(kāi)l.lmm,硬膜下7.8mm；右側(cè)黑質(zhì)致密部(SNC)坐標(biāo)：前囟后5.3mm,向右旁開(kāi)1.7mm,硬膜下7.2rnm。手術(shù)結(jié)束后,將大鼠恢復(fù)術(shù)前飲食,每天每只控制進(jìn)食飼料12-14g,飲水不受限制,注意控制體重。4、獲取病理：所有大鼠在接受最后一次CatWalk行為學(xué)檢測(cè)后予以灌注取腦組織進(jìn)行病理切片。大鼠常規(guī)腹腔注射戊巴比妥(40mg/Kg)麻醉后在手術(shù)臺(tái)上擺好仰臥位。麻醉后將大鼠腹腔打開(kāi),往上從膈肌進(jìn)入胸腔,膈肌剪開(kāi)后快速充分暴露心臟,持14號(hào)鈍針頭從心尖部穿進(jìn)左心室直至主動(dòng)脈出口,剪開(kāi)右心耳,快速灌注室溫下0.9%生理鹽水,液體量約250ml/只。直至從右心耳流出清亮液體并肝臟顏色均勻變白后將灌注液換成冰凍4%多聚甲醛250m1,滴速先快后慢,總時(shí)間約30分鐘。內(nèi)固定結(jié)束后將實(shí)驗(yàn)大鼠頭部解剖取腦組織,并放入4%多聚甲醛溶液內(nèi)室溫固定12小時(shí),然后再放入25%蔗糖冰凍溶液中過(guò)夜充分脫水直至沉淀,以防止冰凍切片結(jié)晶過(guò)多。腦組織脫水沉淀后,將25%蔗糖溶液傾倒干凈,放入-20攝氏度冰箱內(nèi)保存,或者直接取出腦組織用生理鹽水沖洗干凈后,根據(jù)大鼠腦解剖定位圖譜切取并修整腦組織,切取范圍應(yīng)該包括紋狀體和中腦部位,以進(jìn)行下一步冰凍切片操作。將切取好的腦組織平整擺放在冰凍切片機(jī)組織支撐器上,周?chē)顫M(mǎn)包埋劑,放入冰凍切片機(jī)冰凍臺(tái)上固定,冰凍切片機(jī)溫度始終保持在-24攝氏度左右。將固定組織的支撐器夾緊于切片機(jī)上,調(diào)節(jié)進(jìn)退按鈕使組織剛好輕微接觸刀片上,固定好刀片并調(diào)整放卷板,將切片厚度設(shè)置在20um,轉(zhuǎn)動(dòng)切片機(jī)旋轉(zhuǎn)輪開(kāi)始修整組織平面。修整好初始平面后開(kāi)始正式切片,每隔三張切片保留2張,每隔部位共15組30張切片,根據(jù)Paxinos and Watson的《大鼠腦立體定向圖譜》確定紋狀體(CPU)的部位在前囟前2.5mm-前囟后1.5mm,黑質(zhì)致密部(SNc)的部位在前囟后4.5mm-6.3mm。通過(guò)圖譜尋找大致組織部位。將切好的冰凍切片放入-20攝氏度冰箱內(nèi)保存,以備免疫組化染色所用。5、免疫組化：(1)取出保存好的冰凍切片恢復(fù)室溫30min后,用配好的PBS緩沖液滴于組織上,覆蓋完全后浸泡3分鐘后倒掉PBS溶液再進(jìn)行下一步清洗,切忌沖洗過(guò)度將組織沖離玻片。清洗時(shí)間及次數(shù)為3分鐘×3次；(2)清洗干凈后的組織用0.3%的Triton X-100破膜30分鐘,以便后續(xù)能與組織充分反應(yīng)；(3)清洗干凈后的組織用3%H202去離子水浸泡8分鐘后,充分滅絕內(nèi)源性過(guò)氧化物酶后繼續(xù)用PBS緩沖液清洗,清洗時(shí)間及次數(shù)亦為3分鐘×3次；(4)將配好的0.01 mol/L檸檬酸鈉緩沖液(PH 6.0)倒入小燒杯中,倒入量為能覆蓋玻片組織上2公分,放入微波爐中加熱至沸騰后熄火取出,將經(jīng)雙氧水處理后的玻片在燒杯表面預(yù)熱后放入其中,切勿直接放入,以免組織瞬間熱脹后脫片,緩慢放入0.01 mol/L檸檬酸鈉緩沖液(PH 6.0)后放置5分鐘,再將燒杯重新放入微波爐中用小火加熱至即將沸騰后馬上熄火,取出后放置5分鐘后再次放入微波爐中加熱,如此仿佛加熱3次后取出靜置,直至恢復(fù)室溫后,用PBS緩沖溶液清洗,3分鐘×3次；(5)清洗完畢后山羊血清封閉液(含0.3%的TritonX-100)室溫孵育1h,傾去表面多余血清； (6)封閉結(jié)束后用配好的1：1000的TH一抗稀釋液(含0.3%的Triton X-100)在濕盒中放好并置于4℃冰箱內(nèi)孵育過(guò)夜12小時(shí),結(jié)束后從冰箱取出恢復(fù)室溫30分鐘,再用PBS緩沖液沖洗,3分鐘×3次；(9)滴加1：200山羊抗小鼠IgG抗體-Fab段-HRP多聚體二抗(含0.3%的Triton X-100)并置入37℃的水浴恒溫箱中孵育30分鐘；取出后用PBS緩沖液清洗3分鐘×3次； (11)DAB顯色：滴入DAB顯色劑,顯微鏡下觀(guān)察室溫顯色1～3min, PBS沖洗終止顯色,風(fēng)干后用中性樹(shù)膠封片劑封片。6、細(xì)胞計(jì)數(shù)與平均光密度分析：應(yīng)用DM4000B光學(xué)顯微鏡及拍照系統(tǒng)采集CPU及SNC所在平面照片。在IPP6.0圖像分析軟件下每隔6個(gè)層面計(jì)數(shù)SNC免疫反應(yīng)陽(yáng)性神經(jīng)元的數(shù)目。即將制得的切片在40倍物鏡下計(jì)數(shù)的陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)目。應(yīng)用IPP6.0圖像分析軟件從CPU四個(gè)冠狀層面(+1.2,0.8,0.00 and -0.4mm)測(cè)量免疫反應(yīng)陽(yáng)性纖維的平均光密度(average optical density, AOD)。每只大鼠的不同層面所得測(cè)量值取平均值后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。將測(cè)得的AOD值與大腦皮層進(jìn)行校對(duì)。將測(cè)得的SNC的神經(jīng)元數(shù)以及校對(duì)后的AOD值進(jìn)行左右兩側(cè)對(duì)比取得百分值為最終病理數(shù)據(jù)。7、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：本實(shí)驗(yàn)所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù),計(jì)量資料用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示,立體定向術(shù)前后的行為學(xué)數(shù)據(jù)均數(shù)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn),組間及組內(nèi)行為學(xué)數(shù)據(jù)的比較采用One-way ANOVA及Bonferroni post hoc檢驗(yàn)方法。SNC及CPU內(nèi)TH的表達(dá)水平與行為學(xué)參數(shù)間的相關(guān)性采用Pearson's相關(guān)分析方法。所有校驗(yàn)以P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果：1、應(yīng)用IPP6.0圖像分析軟件測(cè)量出TH陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)并與對(duì)側(cè)進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn),同側(cè)的黑質(zhì)致密部TH免疫陽(yáng)性(THir)的神經(jīng)元顯著減少,百分比值顯著減小。MFB組及SNC組未注射6-OHDA的黑質(zhì)致密部可見(jiàn)到較多的THir神經(jīng)元,已注射6-OHDA的黑質(zhì)致密部的THir神經(jīng)元大部分消失(其中MFB組損毀側(cè)與健側(cè)對(duì)比7.3±4.4%；SNC組為12.6±8.2%)。大鼠的左右側(cè)THir神經(jīng)元細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果相比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),而相比之下,CPU組損毀效果較輕(損毀側(cè)與健側(cè)對(duì)比為35.3±15%)。各組的PD模型成功。應(yīng)用IPP6.0圖像分析軟件從CPU四個(gè)冠狀層面(+1.2,0.8,0.00 and -0.4mm)測(cè)量免疫反應(yīng)陽(yáng)性纖維的平均光密度(AOD),結(jié)果與細(xì)胞計(jì)數(shù)類(lèi)似。對(duì)側(cè)進(jìn)行對(duì)比下同側(cè)的紋狀體TH免疫陽(yáng)性神經(jīng)纖維的AOD值顯著減少,百分比值顯著減小。MFB組及SNC組健側(cè)可測(cè)得較高的AOD值,損毀側(cè)的紋狀體的AOD值大幅降低(其中MFB組損毀側(cè)與健側(cè)對(duì)比7.7±3.5%；SNC組為12.7±8.1%)。大鼠的左右側(cè)TH免疫陽(yáng)性神經(jīng)纖維的AOD值結(jié)果相比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),而相比之下,CPU組損毀效果較輕(損毀側(cè)與健側(cè)對(duì)比為35.4±14.6%)。通過(guò)單因素方差相關(guān)分析可以發(fā)現(xiàn)MFB組與SNC組的模型在病理表現(xiàn)上要比CPU組損毀更徹底(P0.05),而MFB組與SNC組之間的PD模型的TH損毀程度并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異(P0.05)。2、手術(shù)后4周,PD模型大鼠的步幅、擺動(dòng)速度、患側(cè)肢體的最大接觸面積以及平均壓力比術(shù)前減少,然而支撐相時(shí)間、步幅周期、后側(cè)肢體的支撐相比例、終末雙側(cè)站立時(shí)間、以及支撐基數(shù)較術(shù)前增大,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3、另一方面,MFB組在各個(gè)步態(tài)參數(shù)上要比CPU組損毀更徹底,而SNC組與MFB組類(lèi)似,除了支撐相比例這一參數(shù)外,其余參數(shù)均比CPU組損毀嚴(yán)重。然而,MFB組與SNC組之間平均平均壓力、步幅、擺動(dòng)速度、步幅周期、支撐相比例、以及終末雙側(cè)站立時(shí)間對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(all P0.05)。4、最后本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MFB組和SNC組PD模型大鼠在腳爪最大接觸面積、平均壓力以及終末雙側(cè)站立時(shí)間這三個(gè)參數(shù)上左右肢體間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(allP0.05)。而CPU組PD模型大鼠除了前腳爪的最大接觸面積(患側(cè)小于健側(cè),P0.05)和四肢終末雙側(cè)站立時(shí)間(患側(cè)長(zhǎng)于健側(cè),P0.01)左右側(cè)肢體間存在統(tǒng)計(jì)差異外,其他參數(shù)左右肢體間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。5、PD大鼠的擺動(dòng)速度、步幅、患側(cè)肢體的爪印最大接觸面積以及平均壓力與TH免疫陽(yáng)性水平成顯著正相關(guān)。而支撐相時(shí)間、終末雙側(cè)站立時(shí)間、步幅周期、支撐相比例以及前肢的支撐基數(shù)與TH免疫陽(yáng)性水平成明顯負(fù)相關(guān)。結(jié)論：1、MFB組與SNC組偏側(cè)PD模型大鼠的步態(tài)障礙表現(xiàn)比CPU組更明顯。2、大多數(shù)步態(tài)參數(shù)與SNC及CPU核團(tuán)上TH蛋白表達(dá)水平有著顯著的相關(guān)關(guān)系。3、CatWalk自動(dòng)步態(tài)分析系統(tǒng)能夠從靜態(tài)及動(dòng)態(tài)指標(biāo)上去客觀(guān)、準(zhǔn)確、自動(dòng)地檢測(cè)及分析PD模型大鼠的步態(tài)變化。
【關(guān)鍵詞】：帕金森病 步態(tài) CatWalk 6羥多巴胺 神經(jīng)化學(xué)相關(guān)性
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R742.5;R-332
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-17
• 第一章 前言17-20
• 第二章 材料與方法20-28
• 2.1 實(shí)驗(yàn)材料20-23
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法23-28
• 第三章 結(jié)果28-35
• 3.1 大鼠的剔除情況28
• 3.2 免疫組化染色結(jié)果28-29
• 3.3 大鼠CatWalk自動(dòng)步態(tài)檢測(cè)結(jié)果29-33
• 3.4 步態(tài)參數(shù)與TH免疫陽(yáng)性率的相關(guān)分析33-35
• 第四章 討論35-38
• 4.1 CatWalk自動(dòng)分析系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析35-37
• 4.2 不同部位注射6-OHDA制作不同程度模型37
• 4.3 步態(tài)參數(shù)與病理表現(xiàn)的相關(guān)分析37-38
• 第五章 結(jié)論38-39
• 參考文獻(xiàn)39-42
• 綜述42-57
• 參考文獻(xiàn)52-57
• 中英文縮略詞對(duì)照表57-58
• 攻讀學(xué)位期間成果58-59
• 致謝59-61

【共引文獻(xiàn)】

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2 王曉清;帕金森病大鼠腳橋核放電模式的研究[D];山東師范大學(xué);2014年

3 郝曉夢(mèng);正常及MPTP帕金森病模型小鼠蒼白球HCN通道的電生理學(xué)研究[D];青島大學(xué);2014年

4 楊勇;低頻電刺激腳橋被蓋核對(duì)偏側(cè)帕金森病大鼠步態(tài)和運(yùn)動(dòng)能力的影響[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

5 閆靈婉;單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂治療帕金森病的療效和安全性的Meta分析[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2014年

6 鄭曉宇;阻塞性黃疸對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的影響及相關(guān)電生理機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2014年

7 鞏亭云;1.多巴絲肼口腔崩解片的藥學(xué)研究 2.粘帚霉孢子可濕性粉劑的研究[D];青島科技大學(xué);2014年

8 楊謙謙;6-OHDA誘導(dǎo)帕金森病大鼠模型行為學(xué)評(píng)價(jià)方法的探討及龍膽苦苷對(duì)該模型神經(jīng)保護(hù)作用的研究[D];河北北方學(xué)院;2014年

  本文關(guān)鍵詞：三種帕金森病模型大鼠的步態(tài)分析，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：336199