本文關(guān)鍵詞：LisH1蛋白在血管新生中的作用及其分子機(jī)制的初步研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：在脊椎動物胚胎發(fā)育過程中,心血管系統(tǒng)是首先開始發(fā)育并發(fā)揮功能的系統(tǒng),這為其他系統(tǒng)的發(fā)育提供了必需的營養(yǎng)來源。血管新生是形成完整血管系統(tǒng)的重要過程,主要包括基底膜的降解,內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖,管腔形成和血管成熟與穩(wěn)定等步驟。血管新生對胚胎發(fā)育以及許多生理和病理過程均有重要作用,同時也受到多種促血管生成和抑制血管生成因子的精密調(diào)控。促血管生成和抑制血管生成因子之間的生理平衡保證了血管新生正常進(jìn)行。一旦這個平衡被打破,將會引起血管發(fā)育的異常并引發(fā)一系列疾病。 我們實(shí)驗(yàn)室一直以來都致力于研究NudC/Lis1/Dynein信號通路。通過對Lis1(無腦回綜合征致病基因lissencephaly1的蛋白產(chǎn)物)保守結(jié)構(gòu)域的分析,我們實(shí)驗(yàn)室找到了一個含有Lisl氨基端保守結(jié)構(gòu)域LisH(Lis Homology)的蛋白LisHl(又稱FOR20,FGFR1Oncogene Partner-related protein of20kD).LisHl在全身多種器官中廣泛表達(dá),且高表達(dá)于肺、脾和腎等器官。為了進(jìn)一步研究LisHl的生理功能,我們構(gòu)建了LisHl基因敲除小鼠。LisHl+/-雜合子小鼠能夠正常發(fā)育且可孕育,與野生型小鼠沒有明顯差異。而通過LisHl+/-雜合小鼠之間交配,我們一直無法獲得LtsHl-/-純合小鼠,且出生小鼠中野生型和雜合小鼠的比例約為1：2。因此,我們推測完全敲除LisHl后會導(dǎo)致小鼠胚胎致死。通過收集和鑒定不同發(fā)育時期的小鼠胚胎,我們確定LisHl-/-胚胎在第11.5天左右發(fā)生胚胎致死。通過對第8.5、9.5和10.5天的胚胎的研究我們發(fā)現(xiàn)完全敲除LisHl后,卵黃囊和胚胎能夠形成初始的毛細(xì)血管網(wǎng),提示LisHl可能不影響內(nèi)皮細(xì)胞的分化和血管生成。然而完全敲除LisHl后,卵黃囊和胚胎的毛細(xì)血管網(wǎng)不能夠正常發(fā)生血管重塑以形成成熟的有層次的血管網(wǎng)絡(luò)。此外,我們通過Q-PCR的方法發(fā)現(xiàn)敲除LisHl后,會導(dǎo)致許多血管新生相關(guān)的重要蛋白(如Gja4、Gja5、uPA和PAI1等)mRNA水平發(fā)生改變。這些數(shù)據(jù)提示LisH1在血管新生過程中發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。 通過基因敲除的方法,我們發(fā)現(xiàn)了一個新的血管新生調(diào)控蛋白LisH1,其能夠在小鼠胚胎發(fā)育過程調(diào)控胚胎心血管系統(tǒng)的發(fā)育。我們認(rèn)為LisH1未來有可能成為了一個通過調(diào)控血管新生進(jìn)行腫瘤和其他疾病治療的潛在靶點(diǎn)。
【關(guān)鍵詞】：LisH1 基因敲除小鼠 胚胎致死 血管新生
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R331.32
【目錄】：

• 致謝4-5
• 中文摘要5-7
• Abstract7-9
• 縮略詞表9-10
• 目次10-11
• 1 引言11-16
• 1.1 小鼠胚胎發(fā)育11-13
• 1.2 胚胎發(fā)育中的血管生成與血管新生13-14
• 1.3 LisH1蛋白的研究進(jìn)展14-16
• 2 材料和方法16-27
• 2.1 實(shí)驗(yàn)動物16
• 2.2 主要儀器和設(shè)備16-17
• 2.3 主要試刑17-19
• 2.4 主要試剎配方19-20
• 2.5 實(shí)驗(yàn)方法20-27
• 3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果27-41
• 3.1 小鼠LisH1基因及其表達(dá)譜27-29
• 3.2 LisH1敲除小鼠品系的建立與鑒定29-31
• 3.3 LisH1敲除小鼠胚胎致死31-33
• 3.4 LisH1敲除導(dǎo)致卵黃囊血管新生缺陷33-35
• 3.5 LisH1敲除導(dǎo)致胎盤中血管發(fā)育缺陷35-36
• 3.6 LisH1敲除導(dǎo)致胚胎血管新生缺陷36-39
• 3.7 LisH1調(diào)控血管新生相關(guān)蛋白的表達(dá)39-41
• 4 討論41-44
• 5 結(jié)論44-45
• 參考文獻(xiàn)45-50
• 綜述50-66
• 參考文獻(xiàn)61-66
• 作者簡歷及在讀期間所取得的科研成果66

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：304843