【摘要】：細胞色素氧化酶P450(CYP450)是人體內(nèi)一類參與內(nèi)源性和外源性化合物代謝的重要代謝酶，代謝活化許多種藥物、前致癌物、前毒物和致突變劑�；蜃儺愂笴YP450s酶表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，并且具有明顯個體、種族或地域差異，這對藥物治療的個體反應和藥物毒副作用都產(chǎn)生重要影響。在CYP450酶系中，CYP450 1-3家族功能和性質的研究尤為引人關注。其中對藥物代謝十分重要的主要包括CYP 2C9，CYP 2C19，CYP 2D6和CYP 3A4，而CYP 1A1，CYP 1A2，CYP 1B1，CYP 2E1和CYP 3A4對于致癌物的代謝活化是很重要的�；蚍中图夹g是藥物基因組學研究的瓶頸。建立高通量、快速準確的基因分型技術是解決問題的關鍵。 由于CYP450酶在人體藥物代謝中的重要性及密切的疾病相關性，其相關研究有了迅速的發(fā)展。依據(jù)酶的功能重要性及在中國(或是亞裔)人群具有相對較高發(fā)生率和突變導致的功能變化已知的原則，選擇了其中CYP 1A2，CYP 2D6，CYP 2C19，CYP 2C9和CYP 3A4五個重要基因的8個等位基因為研究對象，旨在嘗試以高效適用的技術手段，分析調查中國人群的代謝酶基因特點，獲得獨立、實用的藥物代謝酶遺傳學特點與功能關系的數(shù)據(jù)資料，為臨床個體化醫(yī)療和藥物開發(fā)提供幫助。 本研究利用基因芯片技術同步規(guī)�；瘷z測和易于實現(xiàn)常規(guī)化的優(yōu)勢，依托本單位的芯片生產(chǎn)制備平臺，，設計了包含上述功能位點的低密度基因分型芯片，并對相關的標本處理、多重擴增以及混合雜交等技術環(huán)節(jié)進行優(yōu)化，建立了一套可行的基于寡核苷酸芯片的藥物代謝酶基因分型解決方案，并對芯片分型結果(CYP2C9~*3)與志愿者藥物代謝動力學參數(shù)進行綜合分析，通過對同一群體進行基因分型和藥物代謝動力學同步雙盲實驗(以甲苯磺丁脲為探藥)，驗證了多態(tài)性的基因型與代謝表型的關系，并通過直接測序驗證了芯片的分型結果，因此認為本研究制備的基因分型芯片對于指導臨床合理用藥具有應用價值。通過大規(guī)模臨床標本試驗，在嚴格執(zhí)行質量控制的前提下，推廣試用該技術是具有一定可行性。
【學位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2004
【分類號】：R346

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