【摘要】： 隨著現(xiàn)代免疫學(xué)的發(fā)展,細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(Cytotoxic T lymphocyte, CTL)在腫瘤、感染與自身免疫性疾病中發(fā)揮的重要作用越來越受到重視。如何有效地激發(fā)CTL介導(dǎo)的特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答,發(fā)揮抗腫瘤、抗病毒效能,已經(jīng)成為當(dāng)今疫苗研制領(lǐng)域的一個(gè)重要課題。既往研究發(fā)現(xiàn),引起CTL免疫應(yīng)答反應(yīng)的,并非完整的腫瘤或病毒抗原分子,而是抗原來源的特異性CTL表位(Epitope)。因此,從蛋白抗原的完整序列中高效、準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)出CTL表位并加以鑒定,是基于表位之多肽疫苗分子設(shè)計(jì)(Epitope based vaccine design, EBVD)的前提,也是發(fā)展新型預(yù)防性和保護(hù)性抗腫瘤、抗胞內(nèi)感染疫苗的關(guān)鍵。 病毒或腫瘤抗原蛋白在胞內(nèi)經(jīng)蛋白酶體(Proteasome)降解成為8~10個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的多肽片段,進(jìn)而與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中的MHCⅠ類分子結(jié)合形成“多肽-MHC復(fù)合物”(peptide-MHC complex, pMHC),并最終將上述復(fù)合物結(jié)構(gòu)遞呈到細(xì)胞表面供初始型CD8+ T淋巴細(xì)胞識(shí)別、活化。在上述過程中,蛋白酶體識(shí)別切割抗原、表位多肽與MHCⅠ類分子結(jié)合,都有其特定的序列特征。根據(jù)這一信息,免疫學(xué)家和計(jì)算生物學(xué)家通過提出新的算法和編寫相應(yīng)程序,發(fā)展了一些CTL表位預(yù)測(cè)的方法,歸納起來可分為2大類:①基于表位多肽與MHCⅠ類分子結(jié)合特征的預(yù)測(cè)方案;②基于抗原加工處理過程的CTL表位預(yù)測(cè)方案。前者是一類目前較為成熟的CTL表位預(yù)測(cè)方法,主要包括結(jié)合基序法(Binding motifs)、矩陣法(Matrices)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Artificial neural networks, ANNs)和基于結(jié)構(gòu)(Structure-based)的表位預(yù)測(cè)算法;后者主要針對(duì)抗原遞呈中所涉及的細(xì)胞器,目前集中在蛋白酶體和轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白(Transporter associated with antigen processing, TAP)上。 上述這些預(yù)測(cè)方法,盡管取得了一定的成功,但卻明顯存在一些不足:①綜觀兩類預(yù)測(cè)方案,不難發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)方法都是以抗原蛋白的一級(jí)序列為出發(fā)點(diǎn)發(fā)展預(yù)測(cè)算法。事實(shí)上,表位多肽的氨基酸側(cè)鏈與MHCⅠ類分子肽結(jié)合槽殘基間存在廣泛而復(fù)
【圖文】：

le 2.2 Analysis results of the top 10 ranked structures generated by docking simulations(1DEInter/kcal·mol-1EVdW/kcal·mol-1EElect/kcal·mol-1H-bondsDistance ofP2-P9 / RMSD-129.28 -105.42 -23.86 9 18.82 0-98.77 -98.33 -0.44 0 12.48 5-78.74 -99.58 20.84 0 9.51 6-60.40 -106.73 46.33 2 15.85 2-58.89 -99.62 40.73 0 7.04 5-57.10 -106.37 49.27 0 10.97 5-56.19 -102.44 46.25 1 8.04 6-54.32 -101.06 46.74 0 9.41 5-52.63 -94.35 41.72 1 9.03 5-52.57 -79.67 27.09 0 10.93 5αhelix

23圖 2.3 由分子動(dòng)力學(xué)模擬軌跡文件所得的復(fù)合物平均構(gòu)象（a）CEA691 和 MHCⅠ類分子的結(jié)合構(gòu)象；（b）CEA691Y1 和 MHCⅠ類分子的結(jié)合構(gòu)象Figure 2.3 The average conformations of peptide-MHC complex from the MD trajectories (a)the complex structure of CEA691 and MHC class I molecule; (b) the complexstructure of CEA691Y1 and MHC class I molecule
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2005
【分類號(hào)】：R392

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本文編號(hào)：2575646