【摘要】：前言 肝纖維化是慢性肝病的共同病理基礎(chǔ),許多因素可導(dǎo)致肝纖維化。肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell,HSC)占肝臟固有細(xì)胞的15%,在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。肝星狀細(xì)胞被普遍認(rèn)為是抗肝纖維化治療的主要靶點(diǎn)。 腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin,AM)是一種從人嗜鉻細(xì)胞瘤中分離得到的多肽,屬于降鈣素基因相關(guān)性多肽家族。AM的生物學(xué)功能廣泛,有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道AM具有抑制腎臟系膜細(xì)胞(mesangial cells,MsC)和心臟成纖維細(xì)胞增殖的作用、并且抑制膠原的合成,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)AM基因轉(zhuǎn)染減輕了臟器的纖維化程度。AM可由多種細(xì)胞合成分泌包括肝星狀細(xì)胞。AM的合成分泌受多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié),有關(guān)TGF-β1對(duì)AM的調(diào)節(jié)作用罕見報(bào)道且各家結(jié)論不一。 肝纖維化的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)和血小板源生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor,PDGF)的作用密切相關(guān)。TGF-β1可以促進(jìn)HSC合成多種細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)成分,并調(diào)節(jié)HSC基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitors of matrix metalloproteinase,TIMPs)的表達(dá)和活性;PDGF作為HSC最強(qiáng)烈的有絲分裂原,還具有上調(diào)HSC合成TGF-β1、促進(jìn)MMP-2表達(dá)等多種功能。最近發(fā)現(xiàn)AM是一種新的MMP-2生理底物,MMP-2可以降解AM,AM可促進(jìn)主動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞中MMP-2的表達(dá)和活性,在HSC,尚未見AM與TGF-β1或PDGF作用間相互關(guān)系的報(bào)道。 我們通過基因轉(zhuǎn)染的方法檢測(cè)了AM基因過表達(dá)對(duì)肝星狀細(xì)胞生長(zhǎng)、膠原代謝的影響;觀察大鼠肝星狀細(xì)胞內(nèi)AM與TGF-β1表達(dá)的相互調(diào)節(jié)作用;探討了AM對(duì)TGF-β1、PDGF誘導(dǎo)引起的MMP-2表達(dá)產(chǎn)生何種影響及其作用機(jī)制,這些疑問的解答有助于進(jìn)一步了解肝纖維化發(fā)生發(fā)展的病理機(jī)制和尋求肝纖維化治療的新途徑。
【圖文】：

重組真23

一R-TPCR檢測(cè)HSC內(nèi)I和m型前膠原mRNA的表達(dá)
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2005
【分類號(hào)】：R363

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本文編號(hào)：2544133