【摘要】：從分子結(jié)構(gòu)表征和定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure-activity relationship, QSAR)建模方法與技術(shù)這兩個關(guān)鍵內(nèi)容出發(fā),對48 個苦味二肽、58 個血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、31 個血管舒緩激肽促進(jìn)劑、21 個后葉催產(chǎn)素、152 個HLA-A*0201限制性CTL表位和34個抗菌肽進(jìn)行了定量構(gòu)效關(guān)系研究以及建模方法與技術(shù)的比較研究。 分子結(jié)構(gòu)表征是定量構(gòu)效關(guān)系研究的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。結(jié)構(gòu)描述子能否反映分子與生物活性相關(guān)的結(jié)構(gòu)信息,決定了定量構(gòu)效關(guān)系研究的成敗。文中提出的兩種氨基酸結(jié)構(gòu)描述子矢量VSTV 和VHSE 均來源于主成分特征提取的思路。其中VSTV(principal component score vector of structural and topological variables)來源于20 種天然氨基酸的25 種拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息,并通過主成分分析而產(chǎn)生。由于VSTV 是基于氨基酸的結(jié)構(gòu)和拓?fù)湫再|(zhì),因此具有計(jì)算方法簡便,不依賴實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以及拓展性能好等優(yōu)點(diǎn)。VHSE(principal component score vector of hydrophilicity, steric, and electronic properties)則是來源于20 種天然氨基酸的50 種物理化學(xué)性質(zhì),通過對其中18 個疏水性質(zhì),17 個立體性質(zhì)和15 個電性性質(zhì)分別進(jìn)行主成分分析而產(chǎn)生。其中VHSE1、VHSE2代表氨基酸的疏水性特征;VHSE3、VHSE4代表氨基酸的立體特征;VHSE5~VHSE8則代表氨基酸的電性特征。與z 標(biāo)度以及其它氨基酸描述子相比,VHSE 具有物化意義明確、信息量大和結(jié)果更易解釋等特點(diǎn)。從上述的6個肽體系的構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果看,VSTV 和VHSE 能較好地表征肽分子與生物活性相關(guān)的結(jié)構(gòu)信息,并取得了與已有文獻(xiàn)結(jié)果相當(dāng)或更優(yōu)的結(jié)果。 建模方法與技術(shù)是定量構(gòu)效關(guān)系研究的一個重要內(nèi)容。在進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系研究的同時,詳細(xì)地比較分析了多元線性回歸(multiple linear regression, MLR)、主成分回歸(principal component regression, PCR)、偏最小二乘回歸(partial least squares, PLS)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network, ANN)和支持向量機(jī)(support vector machine, SVM)在線性或非線性體系的應(yīng)用,其間包含了變量篩選和模型驗(yàn)證方法的研究和討論。研究結(jié)果顯示:經(jīng)典的MLR 在滿足相關(guān)條件的前提下,通�？梢匀〉幂^好的結(jié)果。PCR 和PLS 可以較好地解決變量數(shù)較多且存在多重共線性的情況,并且在大多數(shù)情況下PLS 結(jié)果要優(yōu)于PCR。當(dāng)結(jié)構(gòu)描述子與生物活性存在非線性的關(guān)系時,BP-ANN 是一種較好的選擇。文中由于采用了驗(yàn)證集對過擬合現(xiàn)象進(jìn)行了適當(dāng)控制,使得BP-ANN 的預(yù)測能力有了較大幅度的提高。SVM 作為一種新的機(jī)器學(xué)習(xí)方法,在本文的構(gòu)效關(guān)系研究中亦取得了較優(yōu)的結(jié)果,尤其是SVM能較好的解決小樣本、非線性、高維數(shù)和局部最小等實(shí)際問題,并且從原理上解
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圖片說明： 圖 2.1 主成分提取示意圖Fig 2.1 The illustration for principal components extraction歸(principal component regression, PCR)是在 PCA 的基歸。該方法在作回歸時，將方差小甚至為噪聲的主成成分來進(jìn)行回歸擬合，因此 PCR 可以去除變量中的一聲過濾作用。由于數(shù)據(jù)經(jīng) PCA 分析后，數(shù)據(jù)維數(shù)得到較少，因此 PCR 可以代替多元線性回歸來處理樣本數(shù)的情況，并可以較好地解決變量間的多重共線性問題二乘回歸乘(partial least squares, PLS)回歸是目前較為流行的一該方法可以分析包含缺失值、多重共線性以及噪聲的多個因變量進(jìn)行建模，特別適合在樣本容量小于變量[102-114]。該方法于 1983 年首次由 Wold 和 Albano 等[11先將自變量數(shù)據(jù)矩陣 X 進(jìn)行雙線性分解，即X=TPT+E
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圖片說明： 重慶大學(xué)博士學(xué)位論文了多層網(wǎng)絡(luò)中連接權(quán)值的學(xué)習(xí)問題，同時 Rumelhart 等人還對其能力深入地探討。圖 2.3 為 BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，它由三部分組成：和輸出層。圖中圓圈表示神經(jīng)元，數(shù)據(jù)由輸入層輸入，，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化處傳輸?shù)降诙䦟樱措[含層。隱含層進(jìn)行輸入的權(quán)重加和、轉(zhuǎn)換，然層。輸出層給出神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測值。BP 網(wǎng)絡(luò)采用誤差反向傳播算法修正梯度下降法，從而得到各單元的參考誤差來調(diào)整相應(yīng)的連接權(quán)的特點(diǎn)是適用性廣；缺點(diǎn)是訓(xùn)練時間長，容易陷入局部最優(yōu)[119]。
【學(xué)位授予單位】：重慶大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2005
【分類號】：Q51

【引證文獻(xiàn)】

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1 付先軍;王鵬;王振國;;從中藥“性-構(gòu)關(guān)系”探索構(gòu)建寒熱藥性成分要素表征體系的研究構(gòu)想[J];世界科學(xué)技術(shù)(中醫(yī)藥現(xiàn)代化);2011年05期

2 曾威;黃國棟;吳文娟;張榮;;基于酪氨酸端基的ACE三肽抑制劑定量構(gòu)效關(guān)系研究[J];原子與分子物理學(xué)報;2013年03期

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4 豐鋒;多肽結(jié)構(gòu)表征及其在抗菌肽定量序效關(guān)系中的應(yīng)用[D];湖南農(nóng)業(yè)大學(xué);2011年

5 王春娟;數(shù)據(jù)挖掘在分子系統(tǒng)發(fā)生與定量構(gòu)效關(guān)系建模中的應(yīng)用[D];湖南農(nóng)業(yè)大學(xué);2008年

6 車挺;新型氨基酸描述子及其在肽QSAR中的應(yīng)用[D];陜西科技大學(xué);2012年

本文編號：2514534