【摘要】： 研究目的 正己烷(n-hexane)和二硫化碳(carbon disulfide，CS_2)是常用的工業(yè)溶劑。正已烷主要應(yīng)用于粘膠配制、除污、干洗、植物油提取、制鞋、印刷、油漆、制藥、家具制造及電子元件制造等行業(yè)，而CS_2則廣泛應(yīng)用于粘膠纖維、玻璃紙、四氯化碳和殺蟲(chóng)劑等生產(chǎn)過(guò)程。 長(zhǎng)期職業(yè)接觸正己烷、CS_2可引起以感覺(jué)運(yùn)動(dòng)型周?chē)窠?jīng)病為主要臨床特征的慢性中毒。早期表現(xiàn)為手足部感覺(jué)異常，痛覺(jué)、觸覺(jué)減退呈手套、襪套樣分布，進(jìn)一步發(fā)展可表現(xiàn)為四肢無(wú)力、行走困難以至癱瘓。主要的病理改變發(fā)生在肢體遠(yuǎn)端最長(zhǎng)、最粗的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索，并在郎飛氏節(jié)附近形成巨大的充滿神經(jīng)絲(neurofilament，NF)的腫脹，郎飛氏節(jié)解剖結(jié)構(gòu)扭曲且髓鞘從腫脹處回縮，有時(shí)伴有節(jié)段性脫髓鞘，最后軸索發(fā)生變性。 正己烷、CS_2中毒周?chē)窠?jīng)病的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，但由于二者在神經(jīng)行為學(xué)改變和病理改變上都非常相似，提示它們可能分享相同或相似的分子機(jī)制。同時(shí)，病理形態(tài)學(xué)研究提示NF、微管(microtubule，MT)等骨架蛋白可能參與了中毒性軸索病變的發(fā)生。國(guó)內(nèi)外的研究已經(jīng)報(bào)道，2，5-己二酮(2，5-hexanedione，HD)、CS_2亞慢性染毒可引起大鼠神經(jīng)組織中NF含量的減少，但對(duì)這種變化發(fā)生的原因以及在它們?cè)谥卸拘陨窠?jīng)病中的作用沒(méi)有進(jìn)行深入探討。因此，細(xì)胞骨架在中毒性周?chē)窠?jīng)病中的作用并沒(méi)有真正闡明。 本文通過(guò)建立亞慢性中毒動(dòng)物模型，觀察正己烷、CS_2中毒性神經(jīng)病發(fā)生過(guò)程中NF-H、NF-M、NF-L、α-tubulin、β-tubulin和β-actin等細(xì)胞骨架蛋白相對(duì)含量的變化，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究毒物對(duì)細(xì)胞骨架蛋白的基因轉(zhuǎn)錄、蛋白降解的影響，以探討有機(jī)溶劑中毒性周?chē)窠?jīng)病的發(fā)病機(jī)制。 研究方法 1雄性Wistar大鼠用400mg／kg．bw的HD腹腔注射染毒，染毒時(shí)間分別為2、4和8周，建立正己烷中毒性周?chē)窠?jīng)病模型，并取一半8周染毒動(dòng)物繼續(xù)觀察至24周。雄性Wistar大鼠分別用300、500mg／kg．bw的CS_2灌胃染毒，連續(xù)12周，建立CS_2中毒性周?chē)窠?jīng)病模型。 2取大鼠大腦、脊髓和坐骨神經(jīng)組織制備勻漿，100，000×g、4℃離心60min。利用Western-Blotting技術(shù)研究大鼠大腦、脊髓、坐骨神經(jīng)上清和沉淀中NF-H、NF-M、NF-L、α-tubulin、β-tubulin和β-actin等骨架蛋白以及鈣激活的中性蛋白酶m-calpain和μ-calpain含量的變化。 3取大鼠大腦和脊髓組織，提取總RNA，利用RT-PCR技術(shù)研究HD和CS_2染毒對(duì)大鼠中樞神經(jīng)組織中NF-H、NF-M、NF-L、α-tubulin、β-tubulin和β-actin mRNA表達(dá)水平的影響。 4取大鼠大腦、脊髓和坐骨神經(jīng)組織制備勻漿，8，000×g，4℃離心30min。利用Calbiochem(?) InnoZymeTM Calpain 12 Activity Kit檢測(cè)大鼠大腦、脊髓、坐骨神經(jīng)組織中calpains總活性的變化。 研究結(jié)果 1動(dòng)物模型的建立以及神經(jīng)行為學(xué)指標(biāo)的變化 給予HD、CS_2染毒后，動(dòng)物逐漸出現(xiàn)肌肉松弛、肌張力降低、步態(tài)異常以至癱瘓等癥狀，神經(jīng)行為學(xué)測(cè)試表明染毒大鼠呈現(xiàn)典型的中毒性周?chē)窠?jīng)病特征，這提示正己烷、CS_2中毒性周?chē)窠?jīng)病模型建立成功。同時(shí)HD染毒停止后，染毒大鼠的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)指標(biāo)能夠逐漸改善。 2 HD、CS_2染毒大鼠神經(jīng)組織中細(xì)胞骨架蛋白含量的變化 2．1 HD染毒大鼠神經(jīng)組織中細(xì)胞骨架蛋白含量的時(shí)間變化趨勢(shì) 2．1．1大腦 NF-H：與對(duì)照相比，大腦上清中NF-H的含量在HD染毒第2、4和8周時(shí)分別下降31.6％、40.3％和42％(P＜0.01)，大腦沉淀中NF-H的含量分別下降11.1％(P＜0.05)、51.8％和53.2％(P＜0.01)。 NF-M：與對(duì)照相比，大腦上清中NF-M的含量在HD染毒第2、4和8周時(shí)分別下降34.7％、58.2％和77.2％(P＜0.01)，大腦沉淀中NF-M的含量分別下降29.4％、50.6％和72.5％(P＜0.01)。 NF-L：與對(duì)照相比，大腦上清中NF-L的含量在HD染毒第2、4和8周時(shí)分別下降28％、35.4％和46.3％(P＜0.01)，大腦沉淀中NF-L的含量分別下降18％、34.7％和34.7％(P＜0.01)。 β-tubulin：與對(duì)照相比，大腦上清中β-tubulin的含量在HD染毒4周和8周時(shí)分別升高29％和33％(P＜0.01)，大腦沉淀中β-tubulin的含量在HD染毒8周時(shí)也升高16.3％(P＜0.05)。 α-tubulin和β-actin：與對(duì)照相比，大腦上清和沉淀中α-tubulin和β-actin的含量在HD染毒后未發(fā)生明顯變化。 2．1．2脊髓 NF-H：與對(duì)照相比，脊髓上清中NF-H的含量在HD染毒第2、4和8周時(shí)分別下降16％、57％和58％(P＜0.01)，脊髓沉淀中NF-H的含量在HD染毒第4和8周時(shí)分別下降33％和43％(P＜0.01)。停藥16周后，NF-H的含量恢復(fù)正常。 NF-M：與對(duì)照相比，脊髓上清中NF-M的含量在HD染毒第2、4和8周時(shí)分別下降36％、61％和65％(P＜0.01)，脊髓沉淀中NF-M的含量分別下降23％、34％和64％(P＜0.01)。停藥16周后，NF-M含量又恢復(fù)正常。 NF-L：與對(duì)照相比，脊髓上清中NF-L的含量在HD染毒第2、4和8周時(shí)分別下降21％、44％和45％(P＜0.01)，脊髓沉淀中NF-L含量在第4和8周時(shí)分別下降26％和42％(P＜0.01)。停藥16周后，NF-L含量又恢復(fù)正常。 α-tubulin、β-tubulin和β-actin：除HD染毒第8周時(shí)脊髓上清中β-tubulin的含量升高34.8％(P＜0.01)外，其余均未發(fā)生明顯變化。 2．1．3坐骨神經(jīng) NF-H：與對(duì)照相比，坐骨神經(jīng)上清中NF-H的含量在HD染毒第2、4和8周時(shí)分別下降19％、22％和43％(P＜0.01)，坐骨神經(jīng)沉淀中NF-H含量在HD染毒第4和8周時(shí)分別下降12％和51％(P＜0.01)。停藥16周后，NF-H含量又恢復(fù)正常。 NF-M：與年齡匹配的對(duì)照相比，坐骨神經(jīng)上清中NF-M的含量在HD染毒第2、4、8周以及停止染毒16周時(shí)分別下降15％、24％、88％和83％(P＜0.01)，坐骨神經(jīng)沉淀中NF-M的含量分別下降12％、19％、54％和41％(P＜0.01)。 NF-L：與年齡匹配的對(duì)照相比，坐骨神經(jīng)上清中NF-L的含量在HD染毒第2、4、8周以及停止染毒16周時(shí)分別下降15％、40％、58％和34％(P＜0.01)；坐骨神經(jīng)沉淀中NF-L的含量在HD染毒第4和8周時(shí)分別下降27％和53％(P＜0.01)，停藥16周后恢復(fù)至正常水平。 a-tubulin：與對(duì)照相比，坐骨神經(jīng)上清中a-tubulin的含量在HD染毒2、4、8周以及停藥16周時(shí)均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，坐骨神經(jīng)沉淀中a-tubulin的含量在HD染毒2、4、8周以及停藥16周后分別下降40.6％，41.2％、34.5％和14.2％(P＜0.01)。 β-tubulin：與對(duì)照相比，坐骨神經(jīng)上清中β-tubulin的含量在HD染毒2、4、8周以及停藥16周后β-tubulin的含量分別升高16％、44％、88.9％和86.1％(P＜0.01)，坐骨神經(jīng)沉淀中β-tubulin的含量在HD染毒8周及停藥16周后分別升高102.1％和99.2％(P＜0.01)。 β-actin：與對(duì)照相比，坐骨神經(jīng)上清中β-actin的含量在染毒8周以及停藥16周后分別下降27.1％和24.2％(P＜0.01)；坐骨神經(jīng)沉淀中β-actin的含量在HD染毒2、4、8周時(shí)β-actin的含量分別升高24.8％、66.6％和103.1％(P＜0.01)，停藥16周后恢復(fù)正常。 2．2 HD染毒大鼠神經(jīng)組織中NFs含量變化與神經(jīng)行為學(xué)改變的相關(guān)性分析 HD染毒誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)組織NFs含量變化與其神經(jīng)行為學(xué)改變之間存在明顯的相關(guān)性。大腦中NF-H、NF-M和NF-L的含量與步態(tài)改變之間的復(fù)相關(guān)系數(shù)分別為0.8651(P＜0.0001)、0.9644(P＜0.0001)和0.8872(P＜0.0001)，脊髓中NF-H、NF-M和NF-L的含量與步態(tài)改變之間的復(fù)相關(guān)系數(shù)分別為0.8912(P＜0.0001)、0.9282(P＜0.0001)和0.8981(P＜0.0001)，坐骨神經(jīng)中NF-H、NF-M和NF-L的含量與步態(tài)改變的復(fù)相關(guān)系數(shù)分別為0.9133(P＜0.0001)、0.9156(P＜0.0001)和0.9446(P＜0.0001)。 2．3 CS_2染毒大鼠神經(jīng)組織中細(xì)胞骨架蛋白含量的變化 2．3．1大腦 與對(duì)照相比，300、500mg／kg CS_2染毒組大腦上清中NF-H含量分別下降31％和33％(P＜0.01)，大腦沉淀中分別下降37％和45％(P＜0.01)；300、500mg／kgCS_2組大腦上清中NF-M含量分別下降52％和58％(P＜0.01)，大腦沉淀中分別下降37％和75％(P＜0.01)；300、500mg／kg CS_2組大腦上清中NF-L的含量分別下降60％和83％(P＜0.01)，大腦沉淀中分別下降57％和60％(P＜0.01)。 與對(duì)照相比，α-tubulin的含量在300、500mg／kgCS_2染毒組大腦上清中分別升高20％和27％(P＜0.01)，大腦沉淀中無(wú)顯著性變化；β-tubulin的含量在300、500mg／kgCS_2染毒組大腦上清中分別升高63％和71％(P＜0.01)，大腦沉淀中分別下降20％、26％(P＜0.01)；此外，β-actin的含量在500mg／kgCS_2染毒組大腦上清中升高31％(P＜0.01)。 2．3．2脊髓 與對(duì)照相比，NF-H含量在500 mg／kg CS_2染毒組脊髓上清中下降37％(P＜0.01)，而在300、500mg／kg CS_2染毒組脊髓沉淀中分別下降20％、24％(P＜0.01)；NF-M含量在500mg／kg CS_2染毒組脊髓上清中下降33％(P＜0.01)，而在300、500mg／kgCS_2染毒組脊髓沉淀中分別下降16％、65％(P＜0.01)；NF-L含量在500mg／kgCS_2染毒組脊髓上清中下降68％(P＜0.01)，脊髓沉淀中下降40％(P＜0.01)。 與對(duì)照相比，β-tubulin的含量在300、500mg／kgCS_2組脊髓上清中分別升高141％、158％(P＜0.01)，脊髓沉淀中分別升高107％、118％(P＜0.01)；β-actin的含量在300、500mg／kgCS_2組脊髓上清中分別升高19％、31％(p＜0.01)，脊髓沉淀中無(wú)顯著性變化；此外，α-tubulin的含量均無(wú)顯著性變化。 2．3．3坐骨神經(jīng) 與對(duì)照相比，300、500mg／kgCS_2染毒組坐骨神經(jīng)上清中NF-H的含量分別下降21.3％和30.9％(P＜0.01)，沉淀中分別下降12.6％(P＞0.05)、21.4％(P＜0.01)；300、500 mg／kgCS_2染毒組坐骨神經(jīng)上清中NF-M的含量分別升高21.8％、42.5％(P＜0.01)，沉淀中分別升高41％、43.4％(P＜0.01)；300、500mg／kgCS_2染毒組坐骨神經(jīng)上清中NF-L的含量分別下降24.4％、26.8％(P＜0.01)，沉淀中分別下降4.6％(P＞0.05)、45.4％(P＜0.01)。 與對(duì)照相比，300、500 mg／kgCS_2組坐骨神經(jīng)上清中β-tubulin含量分別升高18.3％、40.4％(P＜0.01)，沉淀中分別下降18.4％和26.8％(P＜0.01)；此外，500 mg／kg CS_2組坐骨神經(jīng)上清中α-tubulin、β-actin含量分別升高74％和17.3％(P＜0.01)，坐骨神經(jīng)沉淀中分別下降19.7％和30.5％(P＜0.01)。 3 HD和CS_2染毒大鼠神經(jīng)組織中細(xì)胞骨架mRNA表達(dá)的變化 3．1 HD染毒大鼠神經(jīng)組織中細(xì)胞骨架mRNA表達(dá)的時(shí)間變化趨勢(shì) 3．1．1大腦 與對(duì)照相比，大腦組織中NF-L、NF-H、α-tubulin、β-tubulin、β-actin的mRNA水平在HD染毒2、4和8周時(shí)均無(wú)顯著性改變，但NF-M的mRNA水平在HD染毒2、4周時(shí)分別下降13.5％和24.8％(P＜0.01)， 3．1．2脊髓 與對(duì)照相比，脊髓組織中NF-L、NF-M、NF-H、β-actin、α-tubulin、β-tubulin的mRNA水平在HD染毒2、4和8周時(shí)均無(wú)顯著性變化。 3．2 CS_2染毒大鼠神經(jīng)組織中細(xì)胞骨架mRNA表達(dá)的變化 3．2．1大腦 與對(duì)照相比，NF-M的mRNA水平在300、500 mg／kg染毒組中分別下降了21.6％和21.8％(p＜0.01)，NF-L的mRNA水平僅在500mg／kg染毒組中下降18.1％(p＜0.01)。然而，NF-H的mRNA表達(dá)未發(fā)生顯著性變化。 與對(duì)照相比，α-tubulin和β-actin的mRNA水平無(wú)顯著性變化，而β-tubulin的mRNA水平在500 mg／kg染毒組下降13.5％(p＜0.01)。 3．2．2脊髓 與對(duì)照相比，300、500 mg／kg CS_2染毒組NF-H的mRNA水平分別升高33.3％和46.2％(P＜0.01)，，NF-M的mRNA水平分別升高119.8％和181.1％(P＜0.01)，NF-L的mRNA水平分別升高101.7％和130.3％(P＜0.01)。 與對(duì)照相比，300、500 mg／kg CS_2染毒組β-tubulin的mRNA水平分別升高207％和212％(P＜0.01)，β-actin的mRNA水平分別升高94％和91％(P＜0.01)，而α-tubulin的mRNA水平無(wú)顯著性變化。 4．HD和CS_2染毒大鼠神經(jīng)組織中calpains表達(dá)的變化 4．1 HD染毒大鼠神經(jīng)組織中calpains表達(dá)的時(shí)間變化趨勢(shì) 4．1．1大腦 m-calpain：與對(duì)照相比，大腦上清中m-calpain的含量在HD染毒第4、8周時(shí)分別下降15.3％和21.8％(P＜0.01)，大腦沉淀中m-calpain的含量?jī)H在HD染毒第8周時(shí)下降17.4％(P＜0.01)。 μ-calpain：與對(duì)照相比，大腦上清中μ-calpain的含量在HD染毒第4、8周時(shí)分別升高24.6％和64.4％(P＜0.01)，大腦沉淀中μ-calpain的含量?jī)H在HD染毒第8周時(shí)升高72.7％(P＜0.01)。 4．1．2脊髓 m-calpain：與對(duì)照相比，HD染毒第2、4和8周時(shí)脊髓上清中m-calpain含量分別下降11.6％(P＞0.05)、19.9％(P＜0.05)和20.4％(P＜0.05)，脊髓沉淀中分別下降15.8％、35.9％和54.6％(P＜0.01)。停止染毒16周后，脊髓中m-calpain的含量又恢復(fù)正常。 μ-calpain：與對(duì)照相比，脊髓上清中μ-calpain含量在HD染毒第2、4周時(shí)分別下降12.9％和24.3％(P＜0.01)，而染毒第8周時(shí)卻升高62.3％(P＜0.01)，停止染毒16周后仍然升高33.6％(P＜0.01)；脊髓沉淀中μ-calpain含量在HD染毒第2、4時(shí)分別下降15.4％(P＞0.05)和23％(P＜0.01)，而染毒第8周時(shí)卻升高25.2％(P＜0.01)，停止染毒16周后恢復(fù)正常。 4．1．3坐骨神經(jīng) m-calpain：與對(duì)照相比，坐骨神經(jīng)上清中m-calpain的含量在HD染毒第8周以及停藥16周時(shí)分別升高46％和44％(P＜0.01)；坐骨神經(jīng)沉淀中m-calpain的含量在HD染毒第8周時(shí)升高61％(P＜0.01)，停藥16周后恢復(fù)正常。 μ-calpain：與對(duì)照相比，坐骨神經(jīng)上清中μ-calpain的含量在HD染毒第4、8周以及停止染毒16周時(shí)分別升高30％、63％和54％(P＜0.01)，而坐骨神經(jīng)沉淀中分別升高31％、59％和34％(P＜0.01)。 4．2 CS_2染毒大鼠神經(jīng)組織中calpains表達(dá)的變化 4．2．1大腦組織 m-calpain：與對(duì)照相比，300、500 mg／kg CS_2染毒組大腦組織中m-calpain的含量均無(wú)顯著變化。 μ-calpain：與對(duì)照相比，300、500 mg／kg CS_2染毒組大腦上清中μ-calpain的含量分別升高34％、53％(P＜0.01)，大腦沉淀中分別升高74％、49％(P＜0.01)。 4．2．2脊髓組織 m-calpain：與對(duì)照相比，300、500 mg／kgCS_2染毒組脊髓上清中m-calpain的含量分別下降46％和47.8％(P＜0.01)，脊髓沉淀中無(wú)顯著變化。 μ-calpain：與對(duì)照相比，300、500 mg／kg CS_2染毒組脊髓上清中μ-calpain含量分別升高39.3％和47.2％(P＜0.01)，脊髓沉淀中分別升高37.5％和36.2％(P＜0.01)。 4．2．3坐骨神經(jīng) m-calpain：與對(duì)照相比，300、500 mg／kg CS_2染毒組坐骨神經(jīng)上清中m-calpain的含量分別升高18.3％和42.7％(P＜0.01)，500 mg／kg CS_2染毒組坐骨神經(jīng)沉淀中m-calpain的含量升高19.3％(P＜0.05)。 μ-calpain：與對(duì)照相比，300 mg／kg CS_2染毒組坐骨神經(jīng)上清中μ-calpain的含量下降19.2％(P＜0.01)，500 mg／kg染毒組坐骨神經(jīng)上清中無(wú)變化；300mg／kgCS_2染毒組坐骨神經(jīng)沉淀中μ-calpain的含量下降36.8％(P＜0.01)，而500mg／kg染毒組中升高35.9％(P＜0.01)。 5．HD和CS_2染毒大鼠神經(jīng)組織中calpains總活性的變化 5．1 HD染毒大鼠神經(jīng)組織中calpains總活性的變化 與對(duì)照相比，大腦組織中calpains總活性僅在HD染毒第8周時(shí)下降37.2％(P＜0.01)；脊髓組織中calpains總活性在HD染毒第2、4和8周時(shí)分別下降22.8％、26.9％和27.5％(P＜0.01)，停止染毒16周后calpain活性恢復(fù)正常；坐骨神經(jīng)中calpains總活性在HD染毒第2、4和8周以及停止染毒第16周后分別升高14％、20％(P＜0.05)、34％(P＜0.01)和18％(P＜0.05)。 5.2 CS_2染毒大鼠神經(jīng)組織中calpains總活性的變化 與對(duì)照相比，300、500 mg／kgCS_2染毒組脊髓組織中calpains總活性分別下降18.5％和20.6％(P＜0.01)，坐骨神經(jīng)組織中calpains總活性分別上升15.5％和20.7％(P＜0.01)，而大腦中calpains總活性未發(fā)生顯著變化。 結(jié)論 1、HD、CS_2染毒引起大鼠中樞和周?chē)窠?jīng)組織中3種NF亞單位含量發(fā)生明顯變化，其中NF-M和NF-L的變化較NF-H更加顯著。 2、HD誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)組織NF亞單位含量變化與其神經(jīng)行為學(xué)改變之間存在高度相關(guān)性。 3、HD誘導(dǎo)的神經(jīng)組織NF含量下降具有可逆性，并與HD中毒性神經(jīng)病癥狀的恢復(fù)有關(guān)。 4、HD、CS_2染毒對(duì)不同神經(jīng)組織中α-tubulin、β-tubulin和β-actin亞單位的影響不同。HD主要影響坐骨神經(jīng)中α-tubulin、β-tubulin和β-actin的含量，而CS_2對(duì)中樞和周?chē)窠?jīng)組織中α-tubulin、β-mbulin和β-actin的含量均產(chǎn)生明顯影響，其中β-tubulin的變化較α-tubulin和β-actin更加顯著。 5、HD、CS_2對(duì)細(xì)胞骨架的六種成分的影響程度不同，其中NFs含量的變化比tubulins、β-actin顯著。 6、HD染毒對(duì)神經(jīng)組織中六種細(xì)胞骨架蛋白的mRNA表達(dá)未產(chǎn)生明顯影響，而CS_2染毒影響了神經(jīng)組織中六種細(xì)胞骨架蛋白的mRNA表達(dá)水平，表現(xiàn)為大腦組織中NF-L、NF-H和β-tubulin mRNA的轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)，而脊髓組織中NF-H、NF-M、NF-L、β-tubulin和β-actin mRNA的轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)。 7、HD、CS_2染毒影響了神經(jīng)組織中calpains表達(dá)和活性，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)組織中calpains活性下降，坐骨神經(jīng)中calpains活性升高。末梢軸索中calpains的激活可能與HD、CS_2誘導(dǎo)的神經(jīng)絲含量下降有關(guān)。 8、毒物引起的神經(jīng)組織中骨架蛋白改變參與了正己烷和CS_2中毒性周?chē)窠?jīng)病的發(fā)生。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類號(hào)】：R363

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2469636