【摘要】：Met是一類酪氨酸激酶受體,其唯一的配體是肝細胞生長因子/擴散因子(Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor, HGF/SF)。細胞內(nèi)Met首先表達為無活性的前體肽,然后經(jīng)酶切割為α(Mr 45,000)和β(Mr 145,000)兩個亞基,二亞基以二硫鍵結(jié)合為異二聚體而發(fā)揮生物學(xué)功能。α亞基位于胞外,β亞基由胞外,跨膜和胞內(nèi)三個結(jié)構(gòu)域組成,胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域含有酪氨酸激酶區(qū)。HGF/SF與Met受體的β亞基胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合即可激活胞內(nèi)的信號通路。 對于哺乳動物,HGF/SF和Met所介導(dǎo)的信號通路在胚胎發(fā)育中的器官形成以及成人組織損傷后的修復(fù)等生理過程申起重要作用。但HGF/SF和Met的過表達常與一些惡性腫瘤的侵襲,轉(zhuǎn)移和血管生成密切相關(guān),并預(yù)后不良。HGF/SF和Met已不僅成為惡性腫瘤的標(biāo)志物,大量研究已把其確立為腫瘤治療的靶向分子。目前廣泛開展的針對HGF/SF和Met的腫瘤治療方案包括,應(yīng)用酪氨酸激酶受體的反義分子,酪氨酸激酶抑制劑,HGF/SF或/和Met拮抗劑,以及抗Met受體或抗HGF/SF的抗體等。 抗人Met和HGF/SF的鼠源抗體分子已被制備,其中不少在體外實驗和動物腫瘤模型中顯示較強的親和力和阻斷功能,但由于鼠源單抗的異源性(如在人體多次使用可產(chǎn)生人抗鼠抗體而導(dǎo)致超敏反應(yīng))及其它一些藥代動力學(xué)問題阻礙了其在人體內(nèi)的應(yīng)用。近年來噬菌體抗體呈現(xiàn)技術(shù)通過使用來自于人體免疫組織而構(gòu)建抗體庫,使得篩選出抗體均為全人源從而克服了上述缺點。該技術(shù)與生物篩選法的優(yōu)化結(jié)合可使得篩選出的抗體分子具有良好的特異性。
[Abstract]:Met is a tyrosine kinase receptor, and its only ligand is hepatocyte growth factor / diffusion factor (Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor, HGF/SF. Intracellular Met was first expressed as an inactive precursor peptide, and then digested into 偽 (Mr 45000) and 尾 (Mr 145000) subunits. The two subunits performed biological functions by disulfide bond binding as heterodimers. 偽 subunit was located outside the cell. 尾 subunit is composed of extracellular domain, transmembrane domain and intracellular domain, which contains tyrosine kinase domain. The binding of HGF / SF with the extracellular domain of 尾 subunit of Met receptor can activate the intracellular signaling pathway. The signaling pathways mediated by HGF/SF and Met play an important role in the development of embryos and the repair of adult tissues after injury. However, the overexpression of HGF/SF and Met is closely related to the invasion, metastasis and angiogenesis of some malignant tumors, and the prognosis is poor. HGF / SF and Met have not only become markers of malignant tumors. A large number of studies have established it as a target molecule for tumor therapy. Currently, anti-Met receptor antisense molecules, tyrosine kinase inhibitors, HGF/SF or / and Met antagonists, and anti-Met receptor or anti-HGF/SF antibodies have been widely used in the treatment of HGF/SF and Met. Mouse-derived antibodies against human Met and HGF/SF have been prepared, many of which have strong affinity and blocking function in vitro experiments and animal tumor models. However, its application in human body has been hindered by the heterogenous origin of mouse monoclonal antibody (such as the hypersensitivity of human anti-mouse antibody produced by repeated use in human body) and some other pharmacokinetic problems. In recent years, phage antibody presentation techniques have overcome these shortcomings by using antibody libraries derived from human immune tissues to screen out all human antibodies. The optimized combination of this technique and biological screening method can make the selected antibody molecules have good specificity.
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2005
【分類號】：R392

【共引文獻】

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本文編號：2458446