本文選題：ADAM10 + 基因條件剔除　； 參考：《復旦大學》2007年博士論文

【摘要】： Notch信號通路在哺乳動物胸腺細胞發(fā)育過程的多個階段發(fā)揮關鍵作用。該通路的失調將導致T細胞淋巴瘤等疾病的發(fā)生�？缒さ鞍譔otch受體與配體結合后經(jīng)過受嚴格調控的多步蛋白裂解,釋放出胞內轉錄活性片段(IntracellularNotch,ICN),并進入細胞核,引發(fā)Notch下游靶基因的轉錄。在果蠅中的研究表明,kuzbanian(kuz)基因編碼一個能裂解激活Notch受體的蛋白酶。因此推測在哺乳動物中KUZ的同源蛋白ADAM10對胸腺細胞發(fā)育過程中Notch通路的激活也起重要作用。為驗證這一推測,我們利用基因打靶技術,成功培育了Adam10基因條件剔除小鼠,并在小鼠胸腺細胞中特異性地剔除Adam10基因。我們發(fā)現(xiàn)Adam10基因失活導致小鼠胸腺明顯變小、胸腺細胞總數(shù)和雙陽性(DP)細胞數(shù)量明顯減少,這些都與以前在相同條件下剔除Notch1基因的小鼠表型相似。進一步研究顯示,缺乏Adam10的胸腺細胞中Notch1及其下游靶基因的活化受到抑制。我們的研究表明,ADAM10在胸腺細胞發(fā)育中能通過調節(jié)Notch的裂解活化過程來調控胸腺細胞的分化與成熟。作為一種定位于細胞膜上的蛋白水解酶,ADAM10也是一個潛在的治療Notch信號失調相關疾病的藥物靶點。
[Abstract]:Notch signaling pathway plays a key role in multiple stages of mammalian thymocyte development. The imbalance of this pathway will lead to T cell lymphoma and other diseases. After binding to the ligand, the transmembrane protein Notch receptor cleavage through the tightly regulated multistep protein, releasing the intracellular transcriptional active fragment (ICN) and entering the nucleus to initiate the transcription of the Notch downstream target gene. Studies in Drosophila have shown that the Kuzbanian (kuz) gene encodes a protease that cleavage and activates Notch receptors. It is suggested that the KUZ homologous protein ADAM10 may also play an important role in the activation of Notch pathway during the development of thymocytes in mammals. To verify this hypothesis, we successfully culled Adam10 gene conditioned culling mice by gene targeting technique, and specifically culled Adam10 gene in mouse thymocytes. We found that inactivation of the Adam10 gene resulted in a significant decrease in the number of thymocytes and the number of double positive (DP) cells in the thymus of mice, which were similar to the phenotypes of mice that had previously eliminated the Notch1 gene under the same conditions. Further studies showed that the activation of Notch1 and its downstream target genes in thymocytes lacking Adam10 was inhibited. Our results suggest that ADAM10 can regulate the differentiation and maturation of thymocytes by regulating Notch cleavage and activation during the development of thymocytes. ADAM10, a proteolytic enzyme located on the cell membrane, is also a potential target for the treatment of Notch signaling disorders.
【學位授予單位】：復旦大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2007
【分類號】：R392

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本文編號：2113513