發(fā)布時間：2018-06-22 22:51

  本文選題：淋球菌 + 淋病��； 參考：《華中科技大學(xué)》2006年博士論文

【摘要】： 第一部分 淋球菌多重耐藥性與mtrR基因點突變的關(guān)系 目的探討多傳遞耐藥(multiple transferable resistance,mtr)外排系統(tǒng)中mtrR基因點突變與淋球菌流行株多重耐藥性的關(guān)系。 方法應(yīng)用K B法和瓊脂稀釋法分離出55株淋球菌流行株。利用小量細(xì)菌基因組DNA快速抽提試劑盒取淋球菌DNA,PCR擴增16株淋球菌mtrR基因,并對擴增產(chǎn)物測序,比較淋球菌敏感株與多重耐藥株的差異。 結(jié)果淋球菌多重耐藥株占76.36%(42/55)。4株敏感株和2株耐青霉素淋球菌無mtrR基因突變,10株多重耐藥株均有mtrR基因點突變,表現(xiàn)為三種點突變形式:6株發(fā)生了第45位gly(GGC→GAC)asp,3株發(fā)生了第14位his(CAC→CGC)arg,1株發(fā)生了第51位phe(TTC→GTC)val。 結(jié)論淋球菌mtrR基因第45位gly(GGC→GAC)asp、14位hi s(CAC→CGC)arg和第51位phe(TTC→GTC)val突變與淋球菌流行株的多重耐藥性密切相關(guān)。 第二部分淋球菌主動外排泵mtrC基因原核表達(dá)系統(tǒng)pET mtrC的 構(gòu)建、鑒定和表達(dá) 目的在原核表達(dá)質(zhì)粒pET-28a(+)中構(gòu)建淋球菌膜蛋白mtrC表達(dá)質(zhì)粒,并在大腸桿菌DE3中表達(dá)相關(guān)目的蛋白,為淋球菌耐藥的檢測和耐藥機制的研究提供基礎(chǔ)。 方法從淋球菌標(biāo)準(zhǔn)株中擴增淋球菌膜蛋白mtrC基因片段。酶切后插入pET 28a(+),構(gòu)建重組表達(dá)質(zhì)粒pET-mtrC。通過質(zhì)粒雙酶切和DNA測序證實該重組質(zhì)粒構(gòu)建正確。重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)化入大腸桿菌DE3中,經(jīng)IPTG誘導(dǎo)表達(dá)蛋白。 結(jié)果經(jīng)酶切鑒定和測序分析,質(zhì)粒構(gòu)建正確,核苷酸序列與GeneBank(U14993)公布的序列相比較,同源性達(dá)到99.5%。通過IPTG誘導(dǎo),SDS-PAGE可檢測到約48.5kDa大小的融合蛋白,與預(yù)測分子量相同。 結(jié)論淋球菌膜蛋白mtrC原核表達(dá)質(zhì)粒構(gòu)建和表達(dá)成功,為研究其mtr外排系統(tǒng)的耐藥機制打下基礎(chǔ)。 第三部分淋球菌MtrC融合蛋白單克隆抗體雜交瘤細(xì)胞株建立和特性鑒定 目的建立針對淋球菌MtrC膜蛋白的單克隆雜交瘤細(xì)胞株,制備相應(yīng)的單克隆抗體,用于淋球菌耐藥機制的研究和淋球菌耐藥的臨床檢測。 方法用重組mtrC免疫6周齡Balb/c小鼠,按常規(guī)淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)制備單克隆抗體。應(yīng)用間接ELISA法和Western印跡法分別測定單抗亞類及其特異性。 結(jié)果建立了2株小鼠抗mtrC單克隆抗體雜交瘤細(xì)胞283和4F7,染色體數(shù)在95～103之間,能穩(wěn)定分泌抗mtrC單抗,單抗類型為IgG1,腹水效價為1:105和1:106。結(jié)論本研究建立的單抗在檢測淋球菌MtrC膜蛋白時有高度特異性和敏感性。 第四部分 抗MtrC單克隆抗體對淋球菌CIP耐藥水平的影響 目的探討用抗MtrC單克隆抗體(MtrC monoclonalantibody,MtrC Ab)干預(yù)淋球菌多傳遞耐藥(multiple transferable resistance,mtr)系統(tǒng)后,mtr主動外排泵與同環(huán)丙沙星(CIP)耐藥的關(guān)系。 方法利用MtrC Ab、NaN:3阻斷mtr主動外排泵,分別測定未加入阻斷劑時和加入MtrCAb、NaN3后淋球菌對環(huán)丙沙星的吸收和積累量。 結(jié)果淋球菌對CIP的吸收有一定的極限,敏感組和耐藥組的吸收極限分別介于70～120ng和0～80ng之間。未加入阻斷劑時,敏感組CIP積累量為93.7ng,明顯高于耐藥組的37.6ng(P0.01)。加入MtrC Ab后,耐藥組CIP積累量由37.6ng上升到75.3ng(P0.05),該水平與未加入阻斷劑時敏感組比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。加入MtrCAb后,敏感組CIP積累量為92.3ng,與未加入阻斷劑時比較無明顯改變(P0.05)。加入NaN3后,耐藥組CIP積累量由37.6ng上升到77.6ng(P0.05),該水平與未加入阻斷劑時敏感組比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。加入NaN2后,敏感組CIP積累量為94.8ng,與未加入阻斷劑時比較無明顯改變(P0.05)。6株敏感菌均沒有外排泵起作用,4株高水平耐藥菌有外排泵起作用,2株低水平耐藥菌沒有外排泵起作用。 結(jié)論淋球菌外排泵主動泵出CIP,導(dǎo)致菌體內(nèi)CIP積累量不足,這是引起淋球菌對CIP高水平耐藥的重要因素;MtrC Ab、NaN3可以阻斷外排泵蛋白泵出CIP,恢復(fù)淋球菌對CIP的敏感性。 第五部分 外源指導(dǎo)序列逆轉(zhuǎn)淋球菌多重耐藥性研究 目的研究外源指導(dǎo)序列(externalguide sequence,EGS)在體外逆轉(zhuǎn)淋球菌臨床分離多重耐藥株為敏感株中的作用與能力。 方法構(gòu)建針對多傳遞耐藥(multiple transferable resistance,mtr)系統(tǒng)中MtrC蛋白并含卡那霉素抗性基因的EGS重組質(zhì)粒,常規(guī)CaCl2法將重組質(zhì)粒導(dǎo)入臨床分離多重耐藥淋球菌中,通過菌落PCR鑒定,并利用分光光度計A600檢測陽性轉(zhuǎn)化菌在含不同濃度氨芐西林LB液體和固體培養(yǎng)基中的生長情況,測定淋球菌轉(zhuǎn)化前后對阿奇霉素、結(jié)晶紫、紅霉素、TritonX-100、四環(huán)素的最小抑菌濃度(MIC)。 結(jié)果陽性轉(zhuǎn)化菌PCR結(jié)果含有預(yù)期大小的轉(zhuǎn)化片段;多重耐藥淋球菌株在濃度為50 μg/mL、100μg/mL的氨芐西林LB培養(yǎng)皿中均生長良好,而導(dǎo)入EGS-MtrC的轉(zhuǎn)化菌在濃度為100μg/mL的氨芐西林LB培養(yǎng)液和培養(yǎng)皿中不能生長,在濃度為50μg/mL的氨芐西林LB培養(yǎng)基中生長受抑。導(dǎo)入EGS-MTRC的轉(zhuǎn)化菌對阿奇霉素、結(jié)晶紫、紅霉素、TritonX-100、四環(huán)素的MIC值均有明顯下降。 結(jié)論PET-28a(+)-EGS-MtrC轉(zhuǎn)化淋球菌成功;導(dǎo)入EGS-MtrC的轉(zhuǎn)化菌部分恢復(fù)了對氨芐西林的敏感性;轉(zhuǎn)化菌對阿奇霉素、結(jié)晶紫、紅霉素、TritonX-100、四環(huán)素的敏感性增加。 第六部分 Mtr系統(tǒng)的生物信息學(xué)分析 目的采用生物信息學(xué)的方法對多傳遞耐藥(mtr)外排系統(tǒng)中MtrR、MtrC、MtrD、MtrE蛋白的蛋白質(zhì)理化性質(zhì)、蛋白質(zhì)疏水性、跨膜區(qū)、蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)功能進(jìn)行分析。 方法應(yīng)用Protparam工具分析蛋白質(zhì)理化性質(zhì),計算相對分子質(zhì)量、理論pI值、氨基酸組成、原子組成、消光系數(shù)、半衰期、不穩(wěn)定系數(shù)、脂肪系數(shù)、總平均親水性;應(yīng)用ProtScale工具分析蛋白質(zhì)疏水性;應(yīng)用TMpred工具分析跨膜區(qū),預(yù)測跨膜區(qū)和跨膜方向;以同源建模方法為基礎(chǔ),應(yīng)用SWISS-MODEL工具預(yù)測蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu);應(yīng)用AmiGO工具對蛋白質(zhì)進(jìn)行功能分析。 結(jié)果得到MtrR、MtrC、MtrD、MtrE反映蛋白質(zhì)理化性質(zhì)的相對分子質(zhì)量、理論pI值、氨基酸組成、原子組成、消光系數(shù)、半衰期、不穩(wěn)定系數(shù)、脂肪系數(shù)、總平均親水性的數(shù)值;得到MtrR、MtrC、MtrD、MtrE蛋白質(zhì)疏水性分析數(shù)據(jù);預(yù)測跨膜區(qū)MtrR無,MtrC跨膜螺旋由膜內(nèi)向膜外為1個,由膜外向膜內(nèi)為2個,MtrD跨膜螺旋由膜內(nèi)向膜外為19個,由膜外向膜內(nèi)為18個,MtrE跨膜螺旋由膜內(nèi)向膜外為3個,由膜外向膜內(nèi)為4個;搜尋出與MtrR、MtrC、MtrD、MtrE同源已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)并預(yù)測出四種蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。MtrR的GO號為0006355,功能為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子;MtrC的GO號為0015559,具有多藥外排泵的活性; MtrD的GO號為0006810,具有轉(zhuǎn)運功能;mtrE的GO號為:0015562具有外排滲透酶活性。 結(jié)論應(yīng)用生物信息學(xué)的工具可以快速對淋球菌的目的基因進(jìn)行分析,獲得其功能蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)理化性質(zhì)數(shù)據(jù),對蛋白質(zhì)疏水性、跨膜區(qū)、蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)的功能進(jìn)行有效的預(yù)測,對研究淋球菌的耐藥系統(tǒng)及找到有效的干預(yù)措施有著重要的指導(dǎo)意義。 第七部分 淋球菌毒力島的生物信息學(xué)分析 目的采用生物信息學(xué)的方法對淋球菌毒力島(pathogenicity island)中TraH、TraG、AtlA的蛋白質(zhì)理化性質(zhì)、蛋白質(zhì)疏水性、跨膜區(qū)和蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析。對淋球菌基因組和GGI島的堿基組成進(jìn)行比較分析和整合位點分析。方法應(yīng)用Protparam工具分析蛋白質(zhì)理化性質(zhì),計算相對分子質(zhì)量、理論pI值、氨基酸組成、原子組成、消光系數(shù)、半衰期、不穩(wěn)定系數(shù)、脂肪系數(shù)、總平均親水性;應(yīng)用ProtScale工具分析蛋白質(zhì)疏水性;應(yīng)用TMpred工具分析跨膜區(qū),預(yù)測跨膜區(qū)和跨膜方向;應(yīng)用SWISS-MODEL工具預(yù)測蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu);應(yīng)用IslandPath對淋球菌基因組和GGI島的堿基組成進(jìn)行比較分析;應(yīng)用Islander對淋球菌基因組和GGI島進(jìn)行整合位點分析 結(jié)果得到TraH、TraG、AtlA反映蛋白質(zhì)理化性質(zhì)的相對分子質(zhì)量、理論pI值、氨基酸組成、原子組成、消光系數(shù)、半衰期、不穩(wěn)定系數(shù)、脂肪系數(shù)、總平均親水性和蛋白質(zhì)疏水性分析數(shù)值據(jù);預(yù)測TraH跨膜螺旋由膜內(nèi)向膜外為4個,由膜外向膜內(nèi)為3個,TraG跨膜螺旋由膜內(nèi)向膜外為8個,由膜外向膜內(nèi)為8個,AtlA無跨膜螺旋;搜尋出與AtlA同源已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)并預(yù)測出其三維結(jié)構(gòu);GGI島G+C%為44%明顯低于淋球菌基因組的52%;發(fā)現(xiàn)GGI末端帶有位點特異性整合酶XerCD基因的dif位點。 結(jié)論應(yīng)用生物信息學(xué)的工具可以快速對淋球菌的目的基因進(jìn)行分析,獲得其功能蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)理化性質(zhì)數(shù)據(jù),對蛋白質(zhì)疏水性、跨膜區(qū)、蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行有效的預(yù)測和進(jìn)行比較基因組學(xué)研究,對研究淋球菌的毒力島及找到有效的干預(yù)措施有著重要的指導(dǎo)意義。 第八部分封閉TraH基因的外源指導(dǎo)序列對淋球菌Ⅳ型分泌系 統(tǒng)功能的影響 目的研究外源指導(dǎo)序列(external gui de sequence,EGS)在體外封閉traH基因?qū)α芮蚓鶬V型分泌系統(tǒng)(typeⅣsecret ion system,T4SS)功能的影響。方法構(gòu)建針對一個稱為GGI(gonococcal genetic island,GGI)的新基因組島(genomic island)中編碼淋球菌Ⅳ型分泌系統(tǒng)的traH基因并含卡那霉素抗性基因的EGS重組質(zhì)粒,常規(guī)CaCl2法將重組質(zhì)粒導(dǎo)入淋球菌MS11株中,通過菌落PCR鑒定。用PCR方法檢測淋球菌株中是否含有毒力島。測定EGS重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)化前后淋球菌生存能力和Ⅳ型分泌系統(tǒng)分泌DNA能力的變化。結(jié)果陽性轉(zhuǎn)化菌PCR結(jié)果含有預(yù)期大小的轉(zhuǎn)化片段;淋球菌MS11株中含有GGI島,淋球菌29400、FA1090株中不含GGI島;封閉traH基因的淋球菌t-MSll株生存能力下降;封閉traH基因的淋球菌t-MS11株Ⅳ型分泌系統(tǒng)的分泌功能下降。 結(jié)論GGI島存在于淋球菌MSll株中,淋球菌29400、FAl090株中不含GGI島;PET-28a(+)EGS-traH轉(zhuǎn)化淋球菌成功;導(dǎo)入EGS-traH的轉(zhuǎn)化菌t-MS11株生存能力下降,Ⅳ型分泌系統(tǒng)的分泌DNA的功能下降。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2006
【分類號】：R378

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本文編號：2054542