胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識與爭議
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胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識與爭議
作者：盛偉琪 來源：中國實用外科雜志 2014-10-13 訪問次數(shù)：
胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識與爭議
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科 盛偉琪
第4版《世界衛(wèi)生組織（WHO）消化系統(tǒng)腫瘤分類》于2010年出版[1]，其中最重要的內(nèi)容是對胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NENs）的分類進行了更新，它綜合了歐洲和北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）分類的優(yōu)點，為GEP-NENs的研究和交流建立了統(tǒng)一的平臺。它首次明確指出所有GEP-NENs均具有惡性潛能[1]，提高了人們對該種腫瘤的重視程度，也影響了如SEERS等的腫瘤流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)。在過去較長一段時間內(nèi)，國內(nèi)對GEP-NENs的重視不夠，命名和分類不統(tǒng)一、比較混亂，診斷和治療也缺乏規(guī)范。為了順應(yīng)WHO分類的變化，提高中國GEP-NENs的診斷率和準(zhǔn)確性，經(jīng)國內(nèi)多名病理學(xué)家組成的《中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識專家組》討論，2011年4月《中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識》（以下簡稱《中國共識》）發(fā)表[2]，成為首個統(tǒng)一我國GEP-NENs病理診斷名稱、分類和分級，規(guī)范GEP-NENs病理診斷的指導(dǎo)性意見。2013年10月發(fā)表了《中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)共識（2013年）》（簡稱《中國共識2013》）[3]，它根據(jù)近年來在GEP-NENs方面的臨床研究結(jié)果和實際工作中遇到的具體問題，對《中國共識》內(nèi)容進行了更新，提出了新的建議和意見。本文就GEP-NENs的病理診斷共識及仍存在的爭議介紹如下。
1.《中國共識》的主要內(nèi)容
1.1 歷史和命名的變遷 Oberndorfer在1907年首先將一種形態(tài)較為單一、侵襲性低下的上皮樣腫瘤命名為類癌（carcinoid），并認(rèn)為這是一種類似于癌的良性腫瘤[4]。1914年Gosset和Masson證實類癌是NEN的本質(zhì)[4]。隨后多年的陸續(xù)研究發(fā)現(xiàn)這種腫瘤可以復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，1929年Oberndorfer修正原有觀點，承認(rèn)其為惡性，但“類癌”在病理和臨床診斷時仍被使用[4]。生物化學(xué)和特殊染色的發(fā)展，使人們逐步認(rèn)識具有內(nèi)分泌功能的胃腸道親銀細(xì)胞、嗜銀細(xì)胞和肺透明細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)它們都具有攝取胺前體和脫羥基（APUD）的功能，因此把這些細(xì)胞統(tǒng)稱為APUD細(xì)胞，形成的腫瘤稱為APUD瘤[5]。但無論是“類癌”或“APUD瘤”都不能反應(yīng)NEN分泌激素的特點，，也不能正確提示腫瘤的生物學(xué)行為�！吨袊沧R》將所有起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤統(tǒng)稱為“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 ”（neuroendocrine neoplasm，NENs）；根據(jù)分化程度，分為高分化和低分化兩種，前者稱為“神經(jīng)內(nèi)分泌瘤”（neuroendocrine tumor，NET），后者稱為“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”（neuroendocrine carcinoma，NEC）�！吨袊沧R》建議在GEP-NENs常規(guī)病理診斷時不再使用“類癌”這一名稱[2]。
1.2 分類和分級 《中國共識》沿用2010年第4版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類》將病理分級和臨床分期分開，形成較為容易掌握的分類和分級系統(tǒng)，詳見表1。分級根據(jù)腫瘤細(xì)胞的增殖活性，增殖活性的級別采用核分裂像和（或）Ki67指數(shù)兩項指標(biāo)，具體標(biāo)準(zhǔn)詳見表2。當(dāng)核分裂像和Ki67指數(shù)不一致時，采用級別高的結(jié)果[1-2]。 無論采用哪項指標(biāo)，都應(yīng)當(dāng)在病理報告中記錄具體數(shù)值。核分裂像計數(shù)時應(yīng)注意根據(jù)顯微鏡物鏡視野直徑換算并計數(shù)分裂像活躍的區(qū)域。Ki67指數(shù)計數(shù)時應(yīng)當(dāng)挑選表達(dá)最強的區(qū)域至少計數(shù)500個腫瘤細(xì)胞。
1.3 免疫組織化學(xué)檢測指標(biāo) 免疫組織化學(xué)染色不僅用于GEP-NENs診斷、鑒別診斷和分級，也可用于辨別腫瘤細(xì)胞分泌的特定的多肽激素和生物活性胺。檢測的指標(biāo)根據(jù)需要，分為必須檢測項目和可選檢測項目。突觸素（Syn）、嗜鉻粒素A（CgA）和Ki67三項是必須檢測項目，前二者用于確定腫瘤細(xì)胞具有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化，Ki67用于明確分級。Syn和CgA在不同分化、不同部位的NEN表達(dá)的特點有所不同，如發(fā)生在直腸和闌尾的NEN以及十二指腸的生長抑素瘤一般不表達(dá)CgA，肺小細(xì)胞癌常弱表達(dá)或不表達(dá)[6]，部分非NEN瘤細(xì)胞（如胰腺實性假乳頭狀腫瘤）也可以顯示Syn陽性[7]。因此，聯(lián)合檢測將有助于確定腫瘤是否具有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞性質(zhì)。其他神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物如CD56、PGP9.5、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）等，因標(biāo)記物本身或檢測用抗體的特異性不高，作為可選檢測項目輔助診斷。胃泌素、生長抑素、5-羥色胺、胰高糖素、血管活性腸肽等多肽激素和生物活性胺也作為可選檢測項目用于在細(xì)胞水平證實引起臨床癥狀的激素或生物活性胺的種類、為轉(zhuǎn)移性NEN提供原發(fā)灶線索和與特殊類型細(xì)胞或腫瘤進行鑒別診斷（如節(jié)細(xì)胞副神經(jīng)節(jié)瘤）。生長抑素受體（SSTR）存在于大多數(shù)NENs瘤細(xì)胞表面，尤其SSTR2，雖然目前沒有依據(jù)表明SSTR表達(dá)與生長抑素類似物治療效果相關(guān)，但SSTR的表達(dá)與NEN分化程度相關(guān)[8]，也適用于診斷和鑒別診斷。
1.4 胃腸胰NEN的病理診斷規(guī)范 由于《中國共識》沿用的2010年第4版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類》GEP-NENs分類將病理分級和臨床分期分開，而不同部位的臨床分期存在差異。因此，GEP-NENs的病理診斷報告中必須包含臨床分期所需要的各種必要信息，《中國共識》要求GEP-NENs病理診斷報告應(yīng)該包含至少11條內(nèi)容[1]，標(biāo)本類型、腫瘤部位、腫瘤大小和數(shù)量、腫瘤分類、腫瘤分級[核分裂像（個/10HPF），Ki67指數(shù)（%）]、浸潤深度、脈管和神經(jīng)侵犯情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、切緣情況、神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物檢測結(jié)果（Syn，CgA）以及其他相關(guān)情況。
2.存在的爭議
2.1 關(guān)于GEP-NENs的分類和分級 2010年第4版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類》定義NET是高分化腫瘤，為低度或中度惡性，而G3屬于高度惡性腫瘤，因此建議不宜采用NETG3分類[1]。但2012年法國PRONET研究分析了778例GEP-NENs，結(jié)果顯示，除外小細(xì)胞癌后，G3腫瘤中有20%病例組織形態(tài)學(xué)分化良好，但Ki67指數(shù)為25%～60%，不能按照2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)歸類[9]。Adsay[10]比較了Ki67指數(shù)為25%～30%的G3腫瘤和Ki67指數(shù)＞50%的小細(xì)胞和大細(xì)胞NEC的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)兩者有明顯差異。Yachida等[11]運用免疫組織化學(xué)和分子病理檢測方法比較了胰腺小細(xì)胞NEC、大細(xì)胞NEC和高分化NET之間的臨床病理特點和基因表達(dá)差異，結(jié)果提示NET和NEC可能是兩種具有不同分子機制的不同腫瘤，因此在治療上可能需要區(qū)別對待。目前，對于組織形態(tài)學(xué)分化良好，但分級達(dá)到G3（但Ki67指數(shù)一般不超過60%）的這部分無法歸類的GEP-NENs病人應(yīng)當(dāng)采用何種治療方法尚無定論[9]。
2.2 GEP-NENs分級的臨界值 除了核分裂像計數(shù)外，Ki67指數(shù)是GEP-NENs分級的重要參考指標(biāo)，2010年第4版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類》和《中國共識》將Ki67陽性指數(shù)2%和20%作為G1、G2和G3分級的臨界值。但近年的臨床研究結(jié)果對此提出了不同意見，尤其在胰腺NENs分級方面。Scarpa等[12]分析了274例胰腺NENs預(yù)后和Ki67指數(shù)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)只有將5%和20%分別作為G1和G2、G2和G3的臨界值，腫瘤分級才能成為NENs預(yù)后相關(guān)的獨立因素。Panzuto等[13]在對202例晚期胰腺NENs進行預(yù)后分析時同樣發(fā)現(xiàn)，如果以2%作為G1和G2的臨界值，則在預(yù)測疾病進展上分級差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.074），若以5%作為臨界值，則分級對預(yù)測疾病進展具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.006）。這些研究提示，至少在胰腺，Ki67指數(shù)作為NENs分級臨界值的設(shè)定有待進一步、大樣本的深入研究。
3.《中國共識 2013》的更新和針對爭議的建議
3.1 對于命名 再次強調(diào)，盡管WHO肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷仍然使用“類癌”和“不典型類癌”命名，但在診斷GEP-NENs時不建議使用上述名稱，以規(guī)范腫瘤命名。對于混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC）的診斷應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)，即同一腫瘤內(nèi)同時具有腺管形成的經(jīng)典型腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌，每種成分至少各占腫瘤的30%，應(yīng)當(dāng)分別進行組織學(xué)分級。少數(shù)情況下，可以是鱗狀細(xì)胞癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌的混合[1-2]。如果腫瘤僅表現(xiàn)為在經(jīng)典型腺癌中存在散在的免疫組織化學(xué)染色顯示神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽性的瘤細(xì)胞，不應(yīng)診斷為MANEC，也不建議使用“腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化”的診斷名稱[3]，以免給臨床醫(yī)生帶來概念上的混淆和治療上的疑惑。至于部分經(jīng)典型腺癌細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物陽性的臨床意義，尚待進一步研究�！ �
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胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識與爭議
引用本文：
盛偉琪.胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識與爭議[J].中國實用外科雜志,2014,34(06):493-496.
本文關(guān)鍵詞：胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識與爭議，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。
本文編號：205222
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