本文選題：免疫耐受　切入點：免疫激活　出處：《復(fù)旦大學(xué)》2006年博士論文

【摘要】： 機體對自身抗原免疫無應(yīng)答是免疫耐受的主要體現(xiàn)，它對于建立和維持機體免疫自穩(wěn)、預(yù)防自身免疫性疾病的發(fā)生具有重要的意義。然而，慢性感染性病原體以及改變的自身抗原——腫瘤抗原則通過尚未完全明確的機制誘導(dǎo)了機體免疫系統(tǒng)對這些抗原的特異性免疫耐受，從而導(dǎo)致病原體的慢性感染和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。 絕大多數(shù)腫瘤抗原是機體自身蛋白質(zhì)，僅在腫瘤發(fā)生時過量或異位表達(dá)，由于機體免疫系統(tǒng)對自身抗原的免疫耐受，因此難以激發(fā)對腫瘤抗原有效的免疫應(yīng)答，不能清除腫瘤；同樣，在慢性乙型肝炎中機體對乙肝病毒(HBV)表面抗原(HBsAg)的先天或獲得性免疫耐受亦是乙肝慢性感染的重要原因之一，使得至今尚無有效方法防治腫瘤和慢性乙肝的發(fā)生。此外，免疫耐受的失衡與一些疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如TNBS誘導(dǎo)的炎癥性結(jié)腸炎是一種由過度炎性反應(yīng)導(dǎo)致腸道炎癥損傷的難治性疾病，作為自身抗原的IL-12過量表達(dá)是引起炎癥性結(jié)腸炎的主要原因之一。 因此，如何清除過度表達(dá)的腫瘤抗原、自身抗原或病毒性抗原以維持機體免疫自穩(wěn)呢?從根本而言，唯有打破對腫瘤抗原和病原體抗原以及自身抗原的免疫耐受，誘導(dǎo)針對腫瘤抗原、病毒性抗原或自身抗原的特異性免疫應(yīng)答以清除過度表達(dá)的抗原，是用主動手段消除腫瘤或自身抗原過表達(dá)或病毒抗原表達(dá)導(dǎo)致的炎癥病理反應(yīng)、有效防治腫瘤、慢性感染性疾病等的根本策略。 如何打破自身免疫耐受、誘導(dǎo)針對已發(fā)生天然或獲得性免疫耐受的自身或外源抗原的特異性免疫應(yīng)答呢?已知APC對抗原的有效處理和提呈是誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵，專職APC—DC的成熟狀態(tài)、表面MHC分子、共刺激分子的表達(dá)水平極大程度決定了免疫激活或者免疫耐受的發(fā)生。有研究顯示：若以未成熟DC荷抗原肽免疫小鼠時，，在引流淋巴結(jié)中T-DC細(xì)胞僅有多次短暫接觸，結(jié)果引起免疫耐受，而以成熟DC荷相同抗原肽免疫小鼠時，T-DC長時間穩(wěn)定接觸，最終引起免疫激活。通常認(rèn)為DC遷移的過程伴隨著其成熟，未成熟DC介導(dǎo)免疫耐受，而成熟DC誘生免疫應(yīng)答。以上研究提示：通過調(diào)控機體專職APC的抗原提呈功能和提呈效率，可能克服機體對抗原的免疫耐受狀態(tài)，再次誘導(dǎo)免疫應(yīng)答來清除耐受原，從而降低相關(guān)疾病的發(fā)病或致病程度。為此，本研究提出設(shè)想：如果通過人為方法，將大量DC富集在抗原免疫部位，并通過一定手段促使DC成熟，則可能通過增強DC對自身抗原的提呈，誘導(dǎo)對耐受原的有效應(yīng)答、清除過量表達(dá)的耐受原，達(dá)到防治慢性感染性疾病、腫瘤及自身免疫病的功能。 若要實現(xiàn)上述假設(shè)，首先必須將大量DC趨化到抗原局部，而趨化因子就具有趨化免疫細(xì)胞到達(dá)感染或免疫部位、活化免疫細(xì)胞的功能。因此我們希望通過趨化因子來趨化DC到達(dá)免疫局部和增強抗原提呈功能。CCL20是CC家族中的趨化因子，主要趨化未成熟DC、活化的B細(xì)胞和T細(xì)胞。以往研究表明CCL20基因免疫可招募大量未成熟DC發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，F(xiàn)lt3L是一種具有促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞生長和前體細(xì)胞分化、成熟的細(xì)胞因子，有助于DC增殖和成熟。 在以上研究基礎(chǔ)和背景下，本研究提出如下設(shè)想：聯(lián)合應(yīng)用自身抗原或病毒抗原基因疫苗和CCL20、flt3L佐劑基因進(jìn)行基因共免疫，通過增強基因疫苗的免疫效果，希望能打破機體對自身抗原的免疫耐受。其中，CCL20有助于招募大量未成熟DC到達(dá)免疫局部，而flt3L則促進(jìn)DC在遷移至引流淋巴結(jié)的過程中發(fā)育成熟并上調(diào)抗原提呈功能，從而更有效激活T細(xì)胞，誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答。以自身抗原-CCL20-flt3L聯(lián)合基因免疫策略有望打破對自身／人工耐受抗原的耐受狀態(tài)，誘導(dǎo)對耐受抗原的特異性免疫應(yīng)答。為證實這種假設(shè)，本研究選取三種不同抗原(B16F10腫瘤模型的mgp100自身抗原、HBV轉(zhuǎn)基因鼠的HBsAg人工耐受原、TNBS誘導(dǎo)的炎癥性結(jié)腸炎中的IL-12p40自身抗原)進(jìn)行平行研究以探討自身抗原(病毒抗原)／CCL20／flt3L基因共免疫策略是否有助于打破對自身抗原／病毒抗原的免疫耐受狀態(tài)。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步觀察該策略誘導(dǎo)的增強的特異性免疫應(yīng)答是否可對疾病動物模型產(chǎn)生免疫保護(hù)作用；并對其預(yù)防或治療作用的機制進(jìn)行探討，以期為相關(guān)疾病的生物學(xué)防治提供新的理論基礎(chǔ)和實驗依據(jù)。 1．多種重組質(zhì)粒的構(gòu)建、體外表達(dá)及功能分析 我們首先構(gòu)建了含有趨化因子CCL20、細(xì)胞因子flt3L、自身抗原TL-12p40亞基和其融合基因的質(zhì)粒pcDNA3-CCL20(pCCL20)、pcDNA3-flt3L(pf3L)、pcDNA3-IL-12p40(p40)、pcDNA3-CCL20-flt3L(pCCL20-f3L)、pcDNA3-CCL20-IL-12p40-flt3L(pCCL20-40-f3L)等。以電穿孔法將質(zhì)粒導(dǎo)入C2C12小鼠肌細(xì)胞，獲得轉(zhuǎn)染細(xì)胞C2C12-CCL20、C2C12-flt3L、C2C12-IL-12p40等。將以上轉(zhuǎn)染細(xì)胞的表達(dá)上清濃縮后進(jìn)行Western blot分析可見明顯特異性條帶，證實以上所構(gòu)建的重組質(zhì)粒能夠在體外進(jìn)行有效表達(dá)。pCCL20表達(dá)上清的活性分析顯示：該表達(dá)上清對脾淋巴細(xì)胞有明顯的趨化作用，趨化指數(shù)達(dá)9.18±0.78，而不含有該趨化因子的表達(dá)上清則對脾淋巴細(xì)胞不表現(xiàn)出明顯的趨化效應(yīng)，其趨化指數(shù)為0.84±0.40(P=0.001)。體內(nèi)實驗顯示：CCL20能夠趨化細(xì)胞到達(dá)局部免疫部位，其細(xì)胞浸潤指數(shù)為1.667±0.333，比對照組(0.333±0.211)顯著增加(P=0.007)。進(jìn)一步的研究顯示CCL20趨化細(xì)胞到達(dá)免疫局部的效應(yīng)不僅增強體液免疫，而且可增強細(xì)胞免疫。flt3L的活性分析顯示：該細(xì)胞因子對培養(yǎng)的樹突狀細(xì)胞表面共刺激分子有明顯的上調(diào)作用，即可促進(jìn)DC的成熟，培養(yǎng)上清細(xì)胞因子檢測顯示IL-12p70的表達(dá)顯著增加，為660.9±25.44pg／ml，而對照組為110.4±11.03pg／ml(P=0.000)，也從另外一個側(cè)面證實了該細(xì)胞因子有促進(jìn)DC成熟的作用。 以上結(jié)果提示：所有構(gòu)建的重組質(zhì)粒均可在體外得到有效表達(dá)，且表達(dá)的CCL20和flt3L蛋白具有相應(yīng)的生物學(xué)功能。 2．CCL20／flt3L／p40基因共免疫可打破機體對p40的免疫耐受 為了研究采用pCCL20／pflt3L／pIL-12p40質(zhì)粒共免疫是否能夠打破針對自身抗原p40的免疫耐受，我們通過肌肉注射基因免疫的方式，將含有CCL20、flt3L和p40的重組質(zhì)粒以及pcDNA3-CCL20-flt3L(pCCL20-f3L)、pcDNA3-CCL20-IL-12p40-flt3L(pCCL20-40-f3L)的含有融合基因的質(zhì)粒免疫6-8周齡的雌性BALB／c小鼠。單一重組質(zhì)�；旌厦庖呓M和融合質(zhì)粒免疫組均在加強免疫后一周出現(xiàn)抗IL-12p40抗體，提示免疫后IL-12p40的免疫耐受被打破，但該抗體的滴度較低，二次加強免疫也不能有效提高抗體的水平。為了有效提高抗體的產(chǎn)生，我們進(jìn)一步優(yōu)化了免疫策略，發(fā)現(xiàn)在含有CCL20、flt3L和p40的重組質(zhì)粒的質(zhì)量比為4：4：100時，抗IL-p40抗體的效價最好，經(jīng)再次免疫后一周，抗體滴度達(dá)最高，為1：8000；局部免疫部位的DC細(xì)胞浸潤數(shù)目達(dá)最多，然而，若進(jìn)一步提高趨化因子CCL20和flt3L重組質(zhì)粒的濃度，其細(xì)胞的浸潤程度并不增加(P＞0.05)，而抗體的效價反而下降(P＜0.05)。改變幾種重組融合質(zhì)粒的量和比例進(jìn)行免疫始終未能提高抗體的效價，因此本研究的后續(xù)實驗均采用三種質(zhì)粒的量的比例(抗原：CCL20：flt3L)為4：4：100的單一質(zhì)�；旌厦庖叻绞竭M(jìn)行免疫。 以上結(jié)果表明只有pCCL20、pflt3L和含編碼自身抗原p40的重組質(zhì)粒共免疫才能夠打破針對IL-12p40的免疫耐受。為進(jìn)一步確認(rèn)IL-12p40的耐受狀態(tài)是否被打破，我們系統(tǒng)研究了抗體產(chǎn)生的滴度、特異性和親和力。我們采用0、3、6w免疫方案，在免疫的第2、4、6、8、10、12w分別收集小鼠血清進(jìn)行抗體的檢測。結(jié)果顯示：單純使用不同劑量的pIL-12p40免疫，均不能產(chǎn)生針對p40的特異性抗體；在pIL-12p40／pCCL20共免疫組和pIL-12p40／pflt3L共免疫組也未能檢測到相應(yīng)抗體的存在；但在pIL-12p40／pCCL20／pflt3L質(zhì)粒共免疫組卻能夠檢測到抗體的存在，在第8周其抗體滴度達(dá)1：3600。以硫氰酸鹽競爭抑制法測定其抗體的親和力表明在第4、8周分別為1.3、1.5。以重組IL-12p40蛋白進(jìn)行血清中和實驗發(fā)現(xiàn)，該抗體可以被重組IL-12p40中和，中和后抗體檢測OD值為0.149±0.03，顯著低于未加入IL-12p40中和的對照組(0.97±0.14)(P=0.005)，表明其為抗-p40特異性抗體。 以上結(jié)果顯示使用pCCL20、pflt3L和含編碼自身抗原p40重組質(zhì)粒共免疫策略能夠產(chǎn)生針對p40的特異性的體液免疫。為進(jìn)一步確證該免疫方案能否打破針對p40的免疫耐受，我們檢測了免疫小鼠的細(xì)胞免疫應(yīng)答水平。結(jié)果顯示：由特異性抗原p40(5μg／ml)引起的增殖反應(yīng)可以被系列稀釋的免疫小鼠的抗血清所抑制(若這一反應(yīng)是由IL-2而非p40引起，則該反應(yīng)不會被系列稀釋的免疫小鼠的抗血清所抑制)，表明該增殖反應(yīng)是p40特異性的。脾臟CD8~+IFN-γ~+T效應(yīng)細(xì)胞的存在是被免疫動物存在細(xì)胞免疫反應(yīng)的主要指標(biāo)之一。經(jīng)FACS分析脾臟CD8~+IFN-γ~+T細(xì)胞顯示：在pcDNA3、pIL-12p40、pIL-12p40／pCCL20、pIL-12p40／pflt3L、pIL-12p40／pCCL20／pflt3L質(zhì)粒共免疫組CD8~+IFN-γ~+T效應(yīng)細(xì)胞的比例分別為0.25±0.04％、0.23±0.01％、0.27±0.05％、0.27±0.06％、1.64±0.09％。pIL-12p40、pCCL20和pflt3L三質(zhì)粒共免疫組CD8~+IFN-γ~+T效應(yīng)細(xì)胞比例顯著高于其他組(P=0.000)，而其他各組之間則沒有顯著的差別(P值均大于0.05)。 以上結(jié)果提示，無論是在體液免疫水平還是在細(xì)胞免疫水平，只有用pCCL20、pflt3L和含編碼自身抗原p40的重組質(zhì)粒共免疫才能打破針對p40的免疫耐受。 3．CCL20／flt3L／p40基因共免疫可防治炎癥性結(jié)腸炎 由TNBS誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥性結(jié)腸炎動物模型是Th1型的，主要由效應(yīng)分子IL-12介導(dǎo)。而IL-12是由p35和p40兩個亞基組成的異二聚體分子，其生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮有賴于其完整的結(jié)構(gòu)。已有的文獻(xiàn)顯示p40基因敲除小鼠，TNBS誘導(dǎo)的炎癥性結(jié)腸炎明顯減輕。為了驗證產(chǎn)生的抗-p40特異性抗體的效應(yīng)，我們首先復(fù)制了TNBS介導(dǎo)的炎癥性結(jié)腸炎模型。結(jié)果顯示：在對照組小鼠，即40％乙醇處理組，在用藥后小鼠的體重呈增加趨勢，其波動范圍在100-110％范圍內(nèi)(103.30±0.75)；而TNBS處理組(0天、7天兩次給藥)則在第2天和第9天由于腹瀉脫水體重降至最低，分別為其0天體重的84.5％和87.2％，在9天時間內(nèi)體重均未回升到第0天的基礎(chǔ)水平(91.37±1.77)。在TNBS處理組，小鼠的患病率為100％，大體肉眼觀察積分為11.63±0.53，髓過氧化物酶水平為1.26±0.05 OD／g組織，結(jié)腸的濕／干比為6.45±0.16，平均食物消耗量為1-2(1.53±0.14)g／天，而40％乙醇處理組，小鼠的患病率為6.25％，大體肉眼觀察積分為0.88±0.40，髓過氧化物酶水平為0.61±0.02 OD／g組織，結(jié)腸的濕／干比為4.18±0.12，食物平均消耗量為4-6(5.30±0.12)g／天。以上有關(guān)炎癥性結(jié)腸炎的各項指標(biāo)，40％乙醇處理組和TNBS處理組之間均表現(xiàn)顯著差異(P均小于0.001)。形態(tài)學(xué)觀察顯示TNBS處理組小鼠結(jié)腸沒有或者少有糞便充盈，明顯區(qū)別于40％乙醇處理組小鼠的大量節(jié)段性的糞便充盈，且其脾臟相對于40％乙醇處理組小鼠明顯增大。組織學(xué)研究顯示40％乙醇處理組小鼠的結(jié)腸腸腔規(guī)則，絨毛伸入腸腔，僅有少量炎癥細(xì)胞浸潤；而TNBS處理組小鼠的黏膜層呈節(jié)段性破壞，有大量的炎癥細(xì)胞浸潤，局部黏膜層甚至完全消失。在TNBS處理后5w的小鼠結(jié)腸表面有大量不規(guī)則分布的結(jié)節(jié)，幾乎無糞便充盈，組織學(xué)顯示大量細(xì)胞浸潤于黏膜層及黏膜層和肌層之間，呈現(xiàn)慢性炎癥表象。 在復(fù)制結(jié)腸炎動物模型的基礎(chǔ)上，我們在建模后一周，進(jìn)行pIL-12p40／pCCL20／pflt3L質(zhì)粒共免疫，3周后加強免疫一次，再一周后處死小鼠，進(jìn)行組織學(xué)觀察顯示：在經(jīng)TNBS處理后免疫組小鼠結(jié)腸未見明顯的炎癥細(xì)胞浸潤，結(jié)腸的大體結(jié)構(gòu)未明顯受損，絕大多數(shù)結(jié)腸有規(guī)則的糞便充盈，腎臟免疫組化未見有明顯的免疫復(fù)合物沉積；對于經(jīng)TNBS處理后未免疫組，則絕大多數(shù)結(jié)腸無糞便充盈，表面有不規(guī)則突起和水腫表現(xiàn)，組織學(xué)顯示有大量單個核細(xì)胞浸潤，局部組織破壞嚴(yán)重。 抗IL-12p40抗體產(chǎn)生后對TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的預(yù)防作用的實驗研究顯示：小鼠再次免疫一周后，以TNBS誘導(dǎo)結(jié)腸炎模型，僅有29.2±11.0％的小鼠患病，且其患病的程度也大為減輕。具體表現(xiàn)為：其體重的降低不低于0天的90％，且在TNBS處理第二天開始即上升，到第6-7天就恢復(fù)到初始水平。其食物消耗量為每天3.54±0.51g，髓過氧化物酶MPO水平為0.81±0.04 OD／g組織，結(jié)腸的濕／干比為5.21±0.20，大體肉眼觀察積分為2.00±0.87，與TNBS處理組比較均有顯著性差異(P均小于0.001)。形態(tài)學(xué)研究表明免疫后小鼠進(jìn)行TNBS處理，結(jié)腸的大體形態(tài)無明顯異常，脾臟有增大，組織學(xué)觀察顯示有部分小鼠的黏膜層內(nèi)有少量的炎癥細(xì)胞浸潤，但黏膜層、肌層的大體形態(tài)仍然完好。這些結(jié)果提示進(jìn)行pIL-12p40／pCCL20／pflt3L質(zhì)粒共免疫打破IL-12p40的免疫耐受后對由TNBS介導(dǎo)的Th1型炎癥性結(jié)腸炎模型具有有效的防治作用。 4．CCL20／flt3L／p40基因共免疫打破p40免疫耐受機制的研究 正常情況下，機體不會對自身的成分產(chǎn)生免疫應(yīng)答，而我們以含有CCL20、flt3L的重組質(zhì)粒和含編碼自身抗原p40的重組質(zhì)粒共免疫的方式卻打破了針對p40的免疫耐受。為了進(jìn)一步探討該實驗現(xiàn)象的機制，我們以相同的免疫劑量和免疫方式對BALB／c小鼠進(jìn)行肌肉免疫，結(jié)果顯示在單獨使用pIL-12p40免疫時，肌肉局部僅有很少的炎性細(xì)胞浸潤(0.67±0.21)，而pIL-12p40／pCCL20共免疫組有較多的炎性細(xì)胞浸潤(1.67±0.33)，pIL-12p40／pCCL20／pflt3L三質(zhì)粒共免疫組有大量的細(xì)胞浸潤(2.67±0.21)(三組比較P值均小于0.01)。基于CCL20僅對CCR6~+的細(xì)胞有趨化作用，CCR6~+表達(dá)于T、B、DC細(xì)胞上，而flt3L能夠促進(jìn)骨髓細(xì)胞的擴增和成熟，因此我們分別以免疫組化和流式細(xì)胞術(shù)對局部浸潤細(xì)胞的種類進(jìn)行了分析。免疫組化結(jié)果顯示：該群細(xì)胞絕大部分為S100~+CD19~-CD3~-的細(xì)胞，而FACS結(jié)果表明該群細(xì)胞的81.26％為CD11c~+CD19~-CD3~-的細(xì)胞，兩種實驗方法均提示在局部浸潤的是樹突狀細(xì)胞。以抗-CCR6的抗體局部注射pCCL20、pflt3L和pIL-12p40共免疫的小鼠，局部免疫部位的細(xì)胞浸潤顯著減少(3.00±0.00 vs 1.50±0.34，P=0.000)，且在抗-CCR6抗體封閉組小鼠血清中未檢測到抗-p40抗體的產(chǎn)生。 通常，免疫學(xué)理論認(rèn)為未成熟DC介導(dǎo)免疫耐受，而成熟DC與免疫應(yīng)答的激活有關(guān)。因此，以CCL20、flt3L的重組質(zhì)粒和含編碼自身抗原p40的重組質(zhì)粒共免疫的方式打破針對p40的免疫耐受現(xiàn)象是否是由于改變了DC的成熟度呢?為深入探討該推論，我們進(jìn)一步觀察了免疫7天后脾臟和局部引流淋巴結(jié)的DC數(shù)量和成熟度。結(jié)果顯示：在局部引流淋巴結(jié)，pIL-12p4／pCCL20／pflt3L三質(zhì)粒共免疫組DC的數(shù)量(21.10±2.10×10~3／LN)較pcDNA3免疫組(7.41±0.42×10~3／LN)、pIL-12p40免疫組(7.85±0.19×10~3／LN)、pIL-12p40／pCCL20免疫組(9.05±0.23×10~3／LN)、pIL-12p40／pflt3L免疫組(7.83±0.20×10~3／LN)均顯著增加(P均小于0.001)，而其他組之間未見顯著差異(P均大于0.05)。同時在局部引流淋巴結(jié)，pIL-12p40／pCCL20／pflt3L三質(zhì)粒共免疫組DC分子表面共刺激分子CD80／CD86／CD40和MHCⅡ類分子的平均熒光強度(成熟度)較pcDNA3免疫組、pIL-12p40免疫組、pIL-12p40／pCCL20免疫組、pIL-12p40／pflt3L免疫組均顯著增加(P均小于0.05)，而其他組之間未見顯著差異(P均大于0.05)。在脾臟，pIL-12p40／pCCL20／pflt3L三質(zhì)粒共免疫組DC的數(shù)量和成熟度較pcDNA3免疫組、pIL-12p40免疫組、pIL-12p／40／pCCL20免疫組、pIL-12p40／pflt3L免疫組均未見顯著增加(P均大于0.05)。提示CCR6~+的DC細(xì)胞在肌肉注射局部的大量浸潤，以及在局部引流淋巴結(jié)的成熟度增加可能是導(dǎo)致自身抗原p40免疫耐受被打破的原因。 綜上所述，單純以編碼自身抗原基因IL-12p40的重組質(zhì)粒免疫小鼠不能產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，采用含CCL20、flt3L和自身抗原的編碼基因的重組質(zhì)粒共免疫可打破對自身抗原TL-12p40的免疫耐受，產(chǎn)生特異性的免疫應(yīng)答，該免疫應(yīng)答對由TNBS誘導(dǎo)產(chǎn)生的由IL-12這一效應(yīng)分子介導(dǎo)的Th1型炎癥性結(jié)腸炎模型具有有效的防治作用。對該現(xiàn)象機制的進(jìn)一步研究顯示：在含CCL20、flt3L和自身抗原p40的編碼基因的重組質(zhì)粒共免疫局部免疫部位浸潤的細(xì)胞絕大部分為DC，用抗-CCR6抗體可以封閉DC浸潤至局部免疫部位和特異性抗體的產(chǎn)生，在免疫附近的引流淋巴結(jié)DC細(xì)胞的數(shù)量和成熟度顯著增加。本課題中除使用IL-12p40這一自身抗原外，我們還采用含CCL20／flt3L／HBsAg的重組質(zhì)粒共免疫HBV轉(zhuǎn)基因鼠打破了HBsAg的免疫耐受(見附件2)；用含CCL20／flt3L／mgp100的重組質(zhì)粒共免疫誘導(dǎo)C57BL／6小鼠針對mgp100的特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)，后者對B16F10腫瘤細(xì)胞的攻擊具有免疫保護(hù)作用(見附件1)。本研究提示提高免疫局部DC細(xì)胞的數(shù)量和成熟度可逆轉(zhuǎn)機體對自身抗原的免疫耐受狀態(tài)，通過打破對自身抗原的耐受可誘導(dǎo)針對自身抗原或病毒抗原的特異性免疫應(yīng)答，從而有效防治自身免疫病的發(fā)生發(fā)展。本研究為臨床治療自身抗原過量表達(dá)引起的自身免疫疾病提供了理論和實驗基礎(chǔ)，同時為通過打破免疫耐受對腫瘤以及病毒慢性感染進(jìn)行主動免疫防治提供了新的策略和思路。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2006
【分類號】：R392

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 鄭里，王淑仙，崔德玉，崔艷英;介紹一種簡便的炎癥性腸疾病的評價方法[J];中國藥理學(xué)通報;1996年05期

2 ;Healing effects of heparin on acetic acid-induced gastric ulcers in rats[J];Chinese Medical Journal;1998年01期

本文編號：1663137