本文選題：變形桿菌　切入點(diǎn)：耐藥　出處：《第一軍醫(yī)大學(xué)》2007年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景 疫苗的誕生為人類防治疾病帶來(lái)了革命性的變化。實(shí)踐證明，免疫預(yù)防是預(yù)防和控制傳染病最經(jīng)濟(jì)、最簡(jiǎn)便、最有效的手段。繼20世紀(jì)80年代成功地消滅天花后，隨著免疫學(xué)、微生物學(xué)、分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，疫苗的研制取得了長(zhǎng)足進(jìn)步。回顧疫苗的發(fā)展歷史，從其生產(chǎn)的技術(shù)角度，可分為傳統(tǒng)疫苗和新型疫苗兩類。傳統(tǒng)疫苗(classic vaccine)是直接將無(wú)毒或減毒的病原體作為疫苗接種到人或動(dòng)物體內(nèi)，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，從而預(yù)防疾病的發(fā)生。新型疫苗是用遺傳重組、基因工程、蛋白質(zhì)工程等現(xiàn)代生物技術(shù)生產(chǎn)的疫苗，具有傳統(tǒng)疫苗無(wú)可比擬的優(yōu)點(diǎn)。但由于一些問(wèn)題的存在，新型疫苗在短期內(nèi)仍不可能代替目前廣泛使用的傳統(tǒng)疫苗。而對(duì)于細(xì)菌、病毒感染性疾病等，細(xì)菌疫苗仍是重要的研究方向。特別是隨著抗生抗生素的廣泛應(yīng)用和不合理的使用，耐藥及多重耐藥細(xì)菌已經(jīng)嚴(yán)重威脅著人類和動(dòng)物的健康。從細(xì)菌染色體、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等遺傳學(xué)和產(chǎn)生滅活酶、主動(dòng)外輸、滲透屏障、代謝、靶位改變和生物被膜形成等生物化學(xué)方面誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的分子機(jī)制�？朔�(xì)胞細(xì)菌耐藥，嚴(yán)格控制抗生素的使用，開(kāi)發(fā)一些天然抗菌肽和特異的細(xì)菌疫苗，以控制感染，是近年來(lái)對(duì)一些傳染性和多藥耐藥感染性疾病治療的重要研究方向。目前國(guó)際上在用的細(xì)菌疫苗約有15種，其中載入我國(guó)規(guī)程的有12科，分別是霍亂疫苗、傷寒疫苗、痢疾疫苗、百日咳疫苗、流腦多糖疫苗、b型流感嗜血桿菌疫苗、肺炎多糖疫苗、鉤端螺旋體疫苗、萊姆病疫苗、卡介苗、鼠疫疫苗、布氏菌病疫苗、炭疽疫苗，在臨床應(yīng)用中取得了一定的療效。目前，其它菌苗也有相繼報(bào)道。 本研究采用變形桿菌作為免疫原研究。變形桿菌(proteus species)是一類大小、形態(tài)不一的細(xì)菌，有時(shí)球形，有時(shí)絲狀，呈明顯的多形性，周身鞭毛，能運(yùn)動(dòng)且運(yùn)動(dòng)活潑，無(wú)芽孢莢膜，需氧及兼性厭氧，屬革蘭氏陰性菌。變形桿菌廣泛存在于水、土壤腐敗的有機(jī)物以及人和動(dòng)物的腸道中，為條件致病菌，多為繼發(fā)感染，如慢性中耳炎、創(chuàng)傷感染等，也可引起膀胱炎、嬰兒腹瀉、食物中毒等。變形桿菌屬包括普通突變形桿菌、奇異變形桿菌、莫根變形桿菌、雷極變形桿菌和無(wú)恒變形桿菌。其中以普通變形桿菌和奇異變形桿菌與臨床關(guān)系較密切。特別是奇異變形桿菌可引起敗血癥，病死率較高。因此，控制變形桿菌引起的疾病對(duì)于臨床感染性疾病治療具有十分重要意義。作為菌苗控制疾病的主要機(jī)制在于其刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答、細(xì)胞免疫應(yīng)答，釋放細(xì)胞因子和產(chǎn)生抗體，對(duì)細(xì)菌或病毒產(chǎn)生破壞或溶解。隨著淋巴細(xì)胞激活的信號(hào)途徑研究的不斷深入，樹突細(xì)胞在抗原遞呈和免疫反應(yīng)中的起著十分重要的作用。而乙肝在我國(guó)發(fā)病率較高，是肝癌和終木期肝病的重要病因，經(jīng)研究乙肝病人樹突細(xì)胞免疫信號(hào)分子表達(dá)和細(xì)胞免疫、體液免疫與健康人相比存在明顯異常。為此，本研究選擇乙肝病人外周血中樹突細(xì)胞信號(hào)分子表達(dá)、細(xì)胞因子分泌，以及小鼠脾細(xì)胞增殖、脾細(xì)胞分泌細(xì)胞因子等體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，探討變形桿菌對(duì)樹突細(xì)胞信號(hào)分子的表達(dá)和細(xì)胞免疫、體液免疫的影響，為變形桿菌應(yīng)用于菌苗奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。 目的 本研究采用腸道菌選擇培養(yǎng)基、鑒別培養(yǎng)基分離泌尿系統(tǒng)反復(fù)感染患者的尿液樣本中的變形桿菌，經(jīng)進(jìn)一步鑒定和傳代減毒后感染小鼠，分析脾細(xì)胞體外增殖能力和脾細(xì)胞分泌IL-2、IFN-γ水平及抗體變化；并通過(guò)流式細(xì)胞儀、酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)分析乙肝病人外周血樹突細(xì)胞信號(hào)分子表達(dá)和IFN-γ水平變化，探討變形桿菌對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫的影響，為變形桿菌菌苗研究奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。 方法 1．留取泌尿系統(tǒng)反復(fù)感染患者的尿液樣本，將所取樣品用分區(qū)劃線法分別接種于腸道菌選擇培養(yǎng)基(S，S瓊脂)及鑒別培養(yǎng)基(伊紅美藍(lán)瓊脂)平皿中，置37℃溫箱培養(yǎng)18～24小時(shí)后，觀察菌落特征，在培養(yǎng)后的平皿中找到符合變形桿菌菌落特點(diǎn)的菌落。將挑出的菌落做進(jìn)一步的鑒定。 2．用Blendon鍍銀染色后觀察、三糖鐵瓊脂培養(yǎng)基試驗(yàn)、動(dòng)力靛基質(zhì)尿素酶試驗(yàn)、苯丙氨酸脫氨酶試驗(yàn)對(duì)挑出的菌落作初步鑒定。 3．從泌尿系統(tǒng)反復(fù)感染患者的尿液樣本中分離的變形桿菌通過(guò)特殊的處理，將原有的毒性減低，并做毒性試驗(yàn)以證明其毒性的降低。再用三糖鐵瓊脂培養(yǎng)基試驗(yàn)、動(dòng)力靛基質(zhì)尿素酶試驗(yàn)、苯丙氨酸脫氨酶試驗(yàn)、遷徙生長(zhǎng)試驗(yàn)、硫化氫產(chǎn)生試驗(yàn)、液化明膠試驗(yàn)、西蒙枸櫞酸鹽試驗(yàn)、吲哚試驗(yàn)、氨基酸脫羧酶試驗(yàn)、糖(醇、苷)類發(fā)酵試驗(yàn)(麥芽糖、木糖)、對(duì)氯霉素的敏感性試驗(yàn)對(duì)特殊處理后的菌種進(jìn)行最后鑒定。鑒定無(wú)誤后將經(jīng)特殊處理的菌種接種、培養(yǎng)、采集、殺菌、離心、純化，稀釋成2×10~(11)／mL的原液，并對(duì)原液進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)和原液檢定。 4．將變形桿菌原液用RPMI-1640培養(yǎng)液稀釋成2×10~(10)／mL。采集慢性乙型肝炎患者和健康人肝素抗凝外周血，分離外周血單個(gè)核細(xì)胞，并體外定向誘導(dǎo)分化和培養(yǎng)樹突狀細(xì)胞。對(duì)照組為RPMI-1640培養(yǎng)基(含10％小牛血清)500μL+培養(yǎng)的樹突細(xì)胞；實(shí)驗(yàn)組為RPMI-1640培養(yǎng)基(含10％小牛血清)500μL+培養(yǎng)的樹突細(xì)胞+變形桿菌稀釋液，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD80，CD86的表達(dá)水平。 5．將變形桿菌原液用蒸餾水稀釋成2×10~9／mL，腹腔接種BALB／C小鼠。采用~3H-TdR攝入法檢測(cè)小脾細(xì)胞經(jīng)PHA、變形桿菌、ConA體外培養(yǎng)后脾增殖能力的變化；用ELISA法檢測(cè)鼠血清抗體水平；并通過(guò)ELISA檢測(cè)試劑盒檢測(cè)脾細(xì)胞加入變形桿菌培養(yǎng)后IFN-γ和IL-2濃度。 6．取肝素抗凝外周血制備人外周血淋巴細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)分為五組，分別為只加入培養(yǎng)基、HBcAg、HBcAg+變形桿菌培養(yǎng)液、HBsAg、HBsAg+變形桿菌培養(yǎng)液，用ELISPOT檢測(cè)五組外周血淋巴細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IFN-γ。 結(jié)果 (一)耐藥變形桿菌的分離、鑒定和生產(chǎn) 1．分離的細(xì)菌符合變形桿菌的菌落特征 2．初步鑒定證明所分離細(xì)菌可能是普通變形桿菌三糖鐵瓊脂培養(yǎng)基呈黑色，并產(chǎn)生H_2S氣體；動(dòng)力靛基質(zhì)尿素酶試驗(yàn)結(jié)果為動(dòng)力陽(yáng)性、靛基質(zhì)陽(yáng)性、尿素酶試驗(yàn)陽(yáng)性；苯丙氨酸脫氨酶試驗(yàn)出現(xiàn)綠色，結(jié)果為陽(yáng)性。 3．最后鑒定證明所分離細(xì)菌是普通變形桿菌毒性試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明經(jīng)傳代培養(yǎng)后變形桿菌的毒性出現(xiàn)顯著下降(傳代培養(yǎng)前后LD_(50)分別為1.35×10~6和7.92×10~7)。三糖鐵瓊脂培養(yǎng)基試驗(yàn)+、動(dòng)力靛基質(zhì)尿素酶試驗(yàn)+、苯丙氨酸脫氨酶試驗(yàn)+、遷徙生長(zhǎng)+、硫化氫產(chǎn)生+、液化明膠+、西蒙枸櫞酸鹽d、吲哚試驗(yàn)+、氨基酸脫羧酶一、麥芽糖+、木糖+、對(duì)氯霉素敏感性R，，證明原始菌種為普通變形桿菌。將原始菌種制成2×10~(11)／mL的變形桿菌原液。 (二)變形桿菌能顯著提高體外培養(yǎng)的慢性乙型肝炎患者樹突狀細(xì)胞CD80，CD86陽(yáng)性細(xì)胞百分率 通過(guò)體外分離HBV感染病人和健康人外周血樹突細(xì)胞，正常人的CD80，CD86的表達(dá)陽(yáng)性百分率均大于慢性乙型肝炎病人(P=0.000，P=0.000)；經(jīng)變形桿菌培養(yǎng)48h后，慢性乙肝病人CD80，CD86的表達(dá)率顯著增加(P=0.000，P=0.000)，而健康人的CD80、CD86表達(dá)陽(yáng)性百分率改變不顯著(P=0.185，P=0.118)。 (三)變形桿菌對(duì)小鼠免疫有一定的影響 1．變形桿菌能夠增加小鼠脾淋巴細(xì)胞的增殖能力 小鼠經(jīng)變形桿菌液腹腔種后(1次／周，2周)，采用~3H-TdR攝入法檢測(cè)，經(jīng)PHA或變形桿菌培養(yǎng)后，與對(duì)照組相比小鼠淋巴細(xì)胞均出現(xiàn)顯著的增殖反應(yīng)(PHA組t=-27.860，P=0.000；變形桿菌組t=-14.630，P=0.000)。采用變形桿菌和ConA共同與脾細(xì)胞培養(yǎng)后，三種不同劑量的變形桿菌刺激后脾細(xì)胞增殖反應(yīng)與對(duì)照組相比均具有顯著差異(0.5mL實(shí)驗(yàn)組、1mL實(shí)驗(yàn)組、2mL實(shí)驗(yàn)組均為P=0.000)。 2．變形桿菌對(duì)小鼠外周血抗體IgG2a的影響對(duì)變形桿菌接種小鼠后血清IgG抗體亞型IgG2a進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果表明：三個(gè)實(shí)驗(yàn)組小鼠變形桿菌均能誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生IgG2a抗體；與對(duì)照組相比均具有顯著差異(0.25mL實(shí)驗(yàn)組P=0.015，0.5mL實(shí)驗(yàn)組和1mL實(shí)驗(yàn)組P=0.000)。 3．變形桿菌能夠增加小鼠脾細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IFN-γ和IL-2不同劑量(0.1mL、0.3mL、0.9mL)變形桿菌接種小鼠后，取脾細(xì)胞與變形桿菌培養(yǎng)48 h后，不同劑量實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組(腹腔注射生理鹽水)產(chǎn)生細(xì)胞因子IFN-γ顯著增加(三組均為P=0.000)，而以0.9mL實(shí)驗(yàn)組增加最為顯著(與0.1mL組、0.3mL組比均為P=0.000)；不同劑量實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組(腹腔注射生理鹽水)產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-2顯著增加(三組均為P=0.000)，而以0.9mL實(shí)驗(yàn)組增加最為顯著(與0.1mL組、0.3mL組比均為P=0.000)。 (四)變形桿菌可促進(jìn)慢性乙型肝炎患者外周血淋巴細(xì)胞分泌IFN-γ分離乙肝病人外周血淋巴細(xì)胞，采用ELISPOT方法檢測(cè)HBV患者外周血淋巴細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IFN-γ。結(jié)果顯示：HBcAg+變形桿菌實(shí)驗(yàn)組產(chǎn)生的斑點(diǎn)數(shù)顯著高于HBcAg實(shí)驗(yàn)組(P=0.031，x~2=0.797)，HBsAg+變形桿菌實(shí)驗(yàn)組產(chǎn)生的斑點(diǎn)數(shù)也顯著高于HBsAg實(shí)驗(yàn)組(P=0.048，x~2=1.033)。結(jié)論 (一)通過(guò)腸道選擇培養(yǎng)基和鑒別培養(yǎng)基分離反復(fù)尿路感染病人尿中變形桿菌，方法可靠，經(jīng)進(jìn)一步鑒定和傳代后毒力明顯下降。 (二)變形桿菌能夠顯著增加乙肝病人外周血中樹突細(xì)胞CD80和CD86陽(yáng)性細(xì)胞百分率，對(duì)正常人外周血中樹突細(xì)胞CD80和CD86表達(dá)的陽(yáng)性細(xì)胞百分率并不增加。 (三)變形桿菌腹腔感染小鼠后，能夠增加脾細(xì)胞的體外增殖能力和脾細(xì)胞分泌IL-2和IFN-γ水平。 (四)變形桿菌可促進(jìn)慢性乙型肝炎患者外周血淋巴細(xì)胞分泌IFN-γ。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第一軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類號(hào)】：R378

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7 王會(huì)妍;ERCC1及ATF-2與卵巢上皮性癌順鉑化療耐藥關(guān)系的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2006年

8 楊轉(zhuǎn)移;腦腫瘤干細(xì)胞化療藥物敏感性的實(shí)驗(yàn)研究[D];中南大學(xué);2007年

9 劉海生;急性白血病患者bFGF/FGF-R1的表達(dá)及其預(yù)后意義和與凋亡、耐藥的關(guān)系[D];河北醫(yī)科大學(xué);2002年

10 何建明;NF kappa B在肺腺癌群集耐藥作用機(jī)制的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2003年

本文編號(hào)：1598820