發(fā)布時間：2018-03-10 16:12

  本文選題：NOD-SCID鼠　切入點：人鼠嵌合模型　出處：《中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)》2006年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：由于倫理道德等因素的限制，多種人類疾病的研究不能直接在人體進行，需要依賴于體內(nèi)的動物實驗。過去的幾十年，相繼有多種疾病模型被報道，并極大地推動了人類疾病的研究和藥物開發(fā)。由于人類和動物免疫系統(tǒng)存在明顯的遺傳方面的不同，建立帶有人類免疫系統(tǒng)的人鼠嵌合體將有助于在動物體內(nèi)研究人類基礎(chǔ)免疫和評價疫苗效果等應(yīng)用研究。近年來，陸續(xù)報道了幾種在小鼠體內(nèi)重建人類免疫系統(tǒng)的動物模型，如將人的胎兒胸腺、胎肝和胎骨甚至成人的外周血造血干細胞移植到患有嚴重聯(lián)合免疫缺陷綜合征(severe combined immunodeficiency syndrome，SCID)的小鼠體內(nèi)，分別構(gòu)建成SCID hyTHy／Liv、SCID huBone、SCID HuPBL等幾種人鼠嵌合小鼠模型。其中，人外周血淋巴細胞(HuPBL)，具有來源方便，重建后的動物模型中T、B淋巴細胞都具有功能，并可以檢測到人免疫球蛋白的存在的優(yōu)點，因而更廣受重視。 已經(jīng)報道的幾種人鼠嵌合小鼠模型各有千秋。早期的HuPBL-SCID模型，，人淋巴細胞重建效率低下(大約0.1％)，很難用這樣的模型分析抗原特異的細胞免疫或者體液免疫反應(yīng)，因而大大降低了該模型的廣泛應(yīng)用。針對上述缺陷，人們試圖增加淋巴細胞的輸入數(shù)量、或者轉(zhuǎn)輸之前給予小鼠亞致死量的放射線照射，甚至轉(zhuǎn)輸細胞前注射抗ASGM1以清除小鼠體內(nèi)NK細胞的排斥反應(yīng)，來促進淋巴細胞重建效率。后來不同的研究小組又嘗試使用人生長因子激素、IL-4或者IL-6作為刺激劑來改善重建效率，然而，這幾種改進方法收效不是很明顯，只能有限地促進人T淋巴細胞在SCID小鼠體內(nèi)重建。因而，目前迫切需要一種改進方法來完善淋巴細胞在SCID／NOD-SCID小鼠體內(nèi)重建，同時重建后的人淋巴細胞具有正常功能。本研究旨在通過應(yīng)用造血相關(guān)的細胞因子(rhIL-15)刺激造血前體細胞，促進人PBL在NOD-SCID鼠體內(nèi)重建，主要試圖解決以下三個科學(xué)問題：建立新型HuPBL／NOD-SCID嵌合體模型，以推動該模型在科學(xué)實驗中的進一步深入研究；深入了解rhIL-15在HuPBL／NOD-SCID重建中的作用；應(yīng)用HuPBL／NOD-SCID嵌合模型進一步研究rhIL-12在HBV疫苗免疫中的佐劑效應(yīng)。本研究獲得的主要結(jié)果大致分為以下五個部分：
[Abstract]:Because of the limitation of ethics and morality, the study of many human diseases can not be carried out directly in human body, but depends on animal experiments in vivo. In the past few decades, many kinds of disease models have been reported one after another. And has greatly promoted human disease research and drug development. Because of the obvious genetic differences between human and animal immune systems, The establishment of a human mouse chimera with a human immune system will be helpful for the study of basic human immunity and the evaluation of vaccine effectiveness in animals. In recent years, several animal models of reconstructing the human immune system in mice have been reported one after another. For example, human fetal thymus, fetal liver, fetal bone and even adult peripheral blood stem cells were transplanted into mice with severe combined immunodeficiency syndrome (combined immunodeficiency syndromes SCIDD), and several human mouse chimeric mouse models such as SCID hyTHyp. Human peripheral blood lymphocytes HuPBL have a convenient source. The reconstructed animal models all have the function of TG-B lymphocytes, and can detect the existence of human immunoglobulin, so more attention has been paid to the existence of human immunoglobulin. Several human mouse chimeric mouse models have been reported. In the early HuPBL-SCID model, the efficiency of human lymphocyte reconstruction was low (about 0.1%), it is difficult to use this model to analyze antigen-specific cellular or humoral immune responses. This greatly reduces the widespread use of the model. In response to these defects, people try to increase the number of lymphocytes that are injected, or to give mice sublethal radiation before transfusion. They even injected ASGM1 before transfusions to clear the rejection of NK cells in mice to promote lymphocyte remodeling. Later, different research groups tried to use the human growth factor hormone IL-4 or IL-6 as a stimulant to improve the reconstruction efficiency. However, the effects of these methods are not obvious and can only promote the reconstruction of human T lymphocytes in SCID mice. Therefore, there is an urgent need for an improved method to improve the reconstruction of lymphocytes in SCID/NOD-SCID mice. The aim of this study was to stimulate hematopoietic progenitor cells by using hematopoietic related cytokines rhIL-15 and to promote the reconstruction of human PBL in NOD-SCID mice. This paper attempts to solve the following three scientific problems: to establish a new HuPBL/NOD-SCID chimeric model to promote the further study of the model in scientific experiments, to deeply understand the role of rhIL-15 in the reconstruction of HuPBL/NOD-SCID; HuPBL/NOD-SCID chimeric model was used to further study the adjuvant effect of rhIL-12 in HBV vaccine immunization. The main results obtained in this study can be divided into the following five parts:
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2006
【分類號】：R392

【共引文獻】

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本文編號：1594086