本文關(guān)鍵詞： 八肽膽囊收縮素 B7-1(CD80) B7-2(CD86) 小鼠腹腔巨噬細胞 核因子-κB 蛋白激酶A Th1/Th2　出處：《河北醫(yī)科大學》2007年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】： 膽囊收縮素(cholecystokinin, CCK)是廣泛分布于體內(nèi)多個系統(tǒng)的神經(jīng)肽,具有多種生物學功能,如調(diào)節(jié)攝食、焦慮、記憶等。我們在前一項國家自然科學基金項目(CCK抗炎作用的受體及信號轉(zhuǎn)導機制研究No.30270529)的研究中發(fā)現(xiàn),八肽CCK(cholecystokinin octapeptide, CCK-8)具有一定的免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用,CCK-8作用于表達CCK受體的巨噬細胞,通過激活cAMP-PKA來抑制PKC活性,從而抑制NF-κB活性,抑制脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)誘生促炎細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6表達,表明CCK-8可調(diào)節(jié)天然免疫應答。但CCK-8對適應性免疫應答有何影響尚無報道。已有報道人Jurkat T淋巴細胞表達CCK-2受體及其mRNA轉(zhuǎn)錄,CCK mRNA在人淋巴細胞中有轉(zhuǎn)錄;CCK對植物血凝素PHA(phytohemagglutinin)誘導的人外周血淋巴細胞增生具有抑制性調(diào)節(jié)作用,對絲裂原-誘導的小鼠淋巴細胞增生及淋巴細胞的移動性也具有抑制作用,而對其自發(fā)性增生和粘附力則具有促進作用。CCK及CCK受體在淋巴細胞中表達,提示CCK可能通過自分泌或旁分泌的形式調(diào)節(jié)淋巴細胞的一些功能,參與適應性免疫應答。 CD4~+T細胞在抗原刺激下,可分化為Th1和Th2兩種亞群,它們各自產(chǎn)生特征性細胞因子,介導不同的生理過程。Th1細胞主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β、IL-12等,介導細胞免疫、細胞毒性T細胞和巨噬細胞活化及遲發(fā)型超敏反應,刺激IgG2a抗體產(chǎn)生。Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等Th2型細胞因子,介導體液免疫、B細胞和嗜酸性粒細胞活化以及IgG1和IgE抗體產(chǎn)生,抑制巨噬細胞活化和抗原呈遞。Th1/Th2細胞平衡對維持機體的免疫穩(wěn)態(tài)十分重要。近年來研究發(fā)現(xiàn),Th1/Th2細胞失衡與多種疾病有關(guān),參與感染性疾病(內(nèi)毒素血癥、SIRS、結(jié)核、寄生蟲感染等)、過敏性疾病(哮喘等)、自身免疫性疾病(類風濕性關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎等)及腫瘤等的發(fā)生、發(fā)展和預后。我們的系列研究發(fā)現(xiàn),CCK-8具有一定的抗內(nèi)毒素休克及緩解類風濕性關(guān)節(jié)炎的作用,但該作用是否與調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞失衡有關(guān)尚屬未知。研究CCK對Th1/Th2細胞平衡的調(diào)節(jié)作用及其機制,將有助于闡明神經(jīng)免疫網(wǎng)絡的生理及病理作用,為Th1/Th2失衡相關(guān)性疾病的臨床治療提供實驗依據(jù),具有深遠的理論意義和廣闊的應用前景。 初始CD4~+T細胞被激活、增殖和分化為Th0細胞。Th0細胞具有分化為Th1或Th2細胞的潛能,局部微環(huán)境中存在的細胞因子種類是調(diào)控Th0細胞分化的關(guān)鍵因素。IL-12可促進Th0細胞分化為Th1細胞;IL-4可促進Th0細胞分化為Th2細胞。T細胞活化及活化后產(chǎn)生有效的免疫應答不僅需要由TCR介導的抗原特異性信號刺激,還需要協(xié)同刺激分子介導的抗原非特異性信號刺激。在參與T細胞激活的諸多協(xié)同刺激分子中,最重要的是T細胞表面CD28與APC表面相應配體B7.1(CD80)和B7.2(CD86)的結(jié)合。B7.1和B7.2刺激T細胞增生的功能一致,但誘導T細胞分化的方向不同,B7.2優(yōu)先作為Th2細胞極化的協(xié)同刺激分子,促進Th2細胞極化;B7.1則優(yōu)先作為Th1細胞的協(xié)同刺激分子,因此,阻斷B7.1抑制了Th1細胞極化,促進Th2細胞的極化,而阻斷B7.2則引起相反的結(jié)果。因此,本課題擬觀察CCK-8對靜息及活化的巨噬細胞B7.1和B7.2表達及其協(xié)同刺激功能的影響,以探討CCK-8調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞平衡的作用是否與巨噬細胞協(xié)同刺激分子B7的表達有關(guān)。 另有研究證實:NF-κB可以正向調(diào)控協(xié)同刺激分子B7.1(CD80)和B7.2(CD86)的表達。結(jié)合我們前一項國家自然基金的研究結(jié)果:CCK受體作為一種G蛋白偶聯(lián)受體,可介導CCK-8激活大鼠肺間質(zhì)巨噬細胞內(nèi)cAMP-PKA信號通路,進而抑制NF-κB活性,實現(xiàn)CCK-8抗炎作用。本課題將以小鼠腹腔巨噬細胞為研究對象,首先從體外和體內(nèi)實驗分別研究CCK-8對靜息和LPS活化的巨噬細胞B7.1、B7.2表達和協(xié)同刺激活性的影響,并從受體、cAMP-PKA通路、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB等多個層面,系統(tǒng)研究CCK-8對靜息及LPS作用下小鼠腹腔巨噬細胞內(nèi)CCKR cAMP PKA NF-κB B7.1和B7.2表達的這一信號轉(zhuǎn)導通路的影響。深入探討了CCK-8通過干預巨噬細胞協(xié)同刺激分子的表達進而間接調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡的機制。 1 CCK-8對巨噬細胞B7.1和B7.2表達及其協(xié)同刺激功能的影響 體外應用CCK-8(10~(-12) mol/L~10~(-6)mol/L)孵育小鼠腹腔巨噬細胞一定時間,采用流式細胞術(shù)分析細胞表面B7.1和B7.2含量的變化。用免疫磁珠從小鼠脾細胞分離CD4~+T細胞,按4:1數(shù)量比與腹腔巨噬細胞(預先用CCK-8和/或抗B7.1抗體、抗B7.2抗體、CCK1R拮抗劑CR1409、CCK2R拮抗劑CR2945孵育24h)共同體外培養(yǎng),同時加入ConA 5mg/L,采用~3H摻入法測定CD4~+T細胞增殖程度以反映巨噬細胞的協(xié)同刺激活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn):CCK-8可上調(diào)靜息巨噬細胞B7.1及B7.2的表達,并增強巨噬細胞的協(xié)同刺激活性。CCK-8的作用呈劑量依賴性,最大效應劑量是在10~(-7)mol/L～10~(-9)mol/L之間�？笲7.2抗體可減輕CCK-8增強巨噬細胞協(xié)同刺激活性的作用,CCK-8主要是通過上調(diào)巨噬細胞B7.2表達而增強其協(xié)同刺激活性。 體外應用CCK-8(10~(-12)～10~(-6))mol/L和(或)脂多糖(LPS)孵育小鼠腹腔巨噬細胞,采用流式細胞術(shù)分析細胞表面B7.1和B7.2含量的變化,用免疫磁珠從小鼠脾細胞分離CD4~+T細胞,按4:1數(shù)量比與腹腔巨噬細胞(預先用LPS、CCK-8和/或抗B7.1抗體、抗B7.2抗體孵育24h)共同體外培養(yǎng),同時加入ConA 5mg/L,采用3H摻入法測定CD4~+T細胞增殖程度。發(fā)現(xiàn):CCK-8可以下調(diào)LPS誘導的巨噬細胞的B7.1和B7.2表達,抑制LPS活化的巨噬細胞的協(xié)同刺激活性。CCK-8的作用呈劑量依賴性,最大效應劑量是在(10~(-7)～10~(-9) )mol/L之間�？笲7.1抗體和抗B7.2抗體可減輕LPS活化的腹腔巨噬細胞協(xié)同刺激活性。CCK-8通過下調(diào)LPS誘導的腹腔巨噬細胞B7.1和B7.2表達而抑制其協(xié)同刺激活性。 2 CCK-8對巨噬細胞B7.1和B7.2表達的信號轉(zhuǎn)導通路的研究 NF-κB可以誘導協(xié)同刺激分子B7.1(CD80)和B7.2(CD86)的表達。巨噬細胞是體內(nèi)重要的炎性和免疫效應細胞,而脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)是誘導巨噬細胞產(chǎn)生和釋放炎癥介質(zhì)最強烈、最有效的激活物。研究表明,LPS可激活巨噬細胞cAMP-PKA信號通路并介導了一個抑制性信號,它可能抑制巨噬細胞表達一系列細胞因子,下調(diào)TNF-α和IL-1β的釋放量。我們的研究證實CCK-8作用于表達CCK受體的巨噬細胞,通過激活cAMP-PKA、抑制PKC活性而抑制NF-κB活性,從而抑制脂多糖誘生促炎細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6。CCK-8是否通過CCKR-cAMP-PKA-NF-κB通路調(diào)節(jié)巨噬細胞B7.1和B7.2的表達,目前尚未見報道。據(jù)此,本部分實驗將主要觀察CCK-8調(diào)節(jié)靜息巨噬細胞和LPS誘導的巨噬細胞B7.1和B7.2表達的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路。 本部分采用FACS檢測巨噬細胞B7.1和B7.2的表達,[~3H]摻入法測定CD4~+T細胞增殖程度以反映巨噬細胞的協(xié)同刺激活性。ELISA法檢測細胞內(nèi)cAMP含量和PKA活性,EMSA檢測小鼠腹腔巨噬細胞內(nèi)NF-κB活性,Western blot檢測小鼠腹腔巨噬細胞內(nèi)IκB-α和p-IκB-α蛋白水平的變化。 結(jié)果:(一)、NF-κB參與CCK-8對巨噬細胞B7.1和B7.2表達的調(diào)節(jié)作用。 (1)NF-κB抑制劑Gliotoxin組劑量依賴性地抑制了LPS誘導的巨噬細胞B7.1和B7.2表達和LPS誘導的巨噬細胞協(xié)同刺激活性,表明NF-κB活性與LPS誘導的巨噬細胞B7.1、B7.2的表達有關(guān),NF-κB參與調(diào)節(jié)巨噬細胞的協(xié)同刺激活性。 (2)在溶劑對照組,小鼠腹腔巨噬細胞核內(nèi)幾乎檢測不到與特異性寡核苷酸探針結(jié)合的NF-κB。用LPS孵育小鼠腹腔巨噬細胞1h,細胞內(nèi)NF-κB活性明顯高于溶劑對照組(P0.01),而用不同濃度的CCK-8(10~(-6) mol/L、10~(-8)mol/L、10~(-10)mol/L)處理后,則劑量依賴性地顯著地抑制了LPS誘導的NF-κB活性增高,抑制率分別為56.58%、37.26%、15.59%(P0.05),以LPS+CCK~(-8)(10~(-6)mol/L)組的抑制作用最為顯著。不同濃度的CCK-8單獨孵育小鼠腹腔巨噬細胞,10~(-6)mol/L和10~(-8)mol/L濃度的CCK-8使細胞NF-κB活性升高(P0.05),而10~(-10)mol/L的CCK-8對細胞NF-κB活性無明顯影響(P0.05)。在反應體系中加入同源性寡核苷酸(含NF-κB結(jié)合位點)及異源性寡核苷酸(含AP-2結(jié)合位點),分別作為特異性和非特異性競爭物,以證實該實驗中DNA-蛋白質(zhì)結(jié)合的特異性。 (3)用LPS孵育小鼠腹腔巨噬細胞30min,與溶劑對照組比較,可使胞漿中IκB-α蛋白水平明顯降低而p-IκB-α蛋白水平明顯增加,p-IκB-α蛋白水平/IκB-α蛋白水平比值明顯增加(P0.05);在上述各組反應體系內(nèi)加入CCK-8后,可使胞漿中IκB-α蛋白水平明顯升高而p-IκB-α蛋白水平明顯降低,p-IκB-α/IκB-α比值明顯降低(P0.05);不同濃度的CCK-8單獨孵育小鼠腹腔巨噬細胞,10~(-6)mol/L和10~(-8)mol/L的CCK-8使胞漿中IκB-α蛋白水平降低,p-IκB-α蛋白水平增加,導致p-IκB-α蛋白水平/IκB-α蛋白水平比值明顯增加(P0.05);而10~(-10)mol/L的CCK-8對細胞內(nèi)IκB-α和p-IκB-α蛋白水平均無明顯影響(P0.05)。上述結(jié)果表明:CCK-8誘導靜息巨噬細胞IκB磷酸化及NF-κB活化,而抑制LPS誘導的巨噬細胞IκB磷酸化及NF-κB活化,參與巨噬細胞B7.1和B7.2的表達及其協(xié)同刺激活性。 (二)、CCK-8通過激活巨噬細胞內(nèi)cAMP-PKA通路調(diào)節(jié)NF-κB活性,進而調(diào)節(jié)B7.1和B7.2表達 (1)用LPS孵育小鼠腹腔巨噬細胞15min或30min,細胞內(nèi)cAMP含量及PKA活性升高,與對照組相比有顯著性差異(P0.01)。10~(-10)mol/L、10~(-8)mol/L和10~(-6)mol/LCCK-8預處理后加入LPS孵育15 min,CCK-8劑量依賴性地促進LPS引起的cAMP含量及PKA活性增加。不同濃度的CCK-8(10~(-10) mol/L、10~(-8) mol/L、10~(-6) mol/L)劑量依賴性地增加靜息小鼠腹腔巨噬細胞內(nèi)cAMP含量及PKA活性,表明CCK-8可以激活cAMP-PKA。 (2)在靜息狀態(tài)下,與對照組比較,Fsk(forskolin, cAMP激動劑毛喉素)組可以增加巨噬細胞內(nèi)cAMP含量及PKA活性(P0.05)。與CCK-8組比較,Fsk+CCK-8組cAMP含量及PKA活性升高(P0.05)。在LPS活化的巨噬細胞內(nèi)cAMP含量及PKA活性顯著增高(P0.01), Fsk,CCK-8分別與LPS合用均可使LPS誘導的巨噬細胞內(nèi)cAMP含量及PKA活性進一步明顯升高(P0.05,P0.01);但LPS+H89組,CCK-8+H89組,LPS+CCK-8+H89組cAMP含量分別與LPS組,CCK-8組,LPS+CCK-8組相比,cAMP含量均無明顯改變,而PKA活性均下降(P0.05),表明Fsk可激活cAMP,升高PKA活性,而H89對cAMP含量無明顯影響,卻抑制PKA活性。 (3)用不同刺激因素孵育小鼠腹腔巨噬細胞60min,與control組相比,LPS可以可以升高細胞內(nèi)p-IκB-α蛋白表達及增強NF-κB活性(P0.05)。單獨應用CCK-8孵育小鼠腹腔巨噬細胞,在10~(-6) mol/L和10~(-8)mol/L時,胞漿中p-IκB-α蛋白表達及NF-κB活性升高(P0.05)。Fsk單獨孵育小鼠腹腔巨噬細胞,可以升高細胞內(nèi)p-IκB-α蛋白表達及NF-κB活性(P0.05)。與control組相比,LPS+Fsk組,CCK-8+Fsk組細胞內(nèi)p-IκB-α蛋白表達及NF-κB活性均升高(P0.05)。用LPS+CCK-8共同孵育巨噬細胞,細胞內(nèi)p-IκB-α蛋白表達及NF-κB活性低于LPS組(P0.05)。H89與LPS和CCK-8共同孵育,p-IκB-α蛋白表達及NF-κB活性高于LPS+CCK-8組,且有顯著性差異(P0.01),低于LPS組(P0.05)。表明CCK-8通過進一步激活cAMP-PKA抑制LPS誘導的巨噬細胞NF-κB活化。 (4)cAMP激動劑Fsk與CCK-8的作用相似,對靜息巨噬細胞B7.1的表達無明顯影響,而升高B7.2的表達;劑量依賴性地抑制LPS誘導的小鼠腹腔巨噬細胞B7.1和B7.2的表達,以Fsk 10~(-6)mol/L的作用最強。PKA抑制劑H89可以劑量依賴性地抑制CCK-8誘導的巨噬細胞表面B7.2表達,對B7.1表達無影響(P0.05)。H89可以逆轉(zhuǎn)CCK-8對LPS活化的巨噬細胞的作用,即劑量依賴性地升高巨噬細胞B7.1和B7.2表達,以LPS+CCK-8+H89 10-8mol/L的作用最強,有顯著性差異(P0.05)。表明CCK-8通過激活腹腔巨噬細胞cAMP-PKA信號通路調(diào)節(jié)B7.1和B7.2表達。 以上結(jié)果表明:CCK-8通過激活cAMP-PKA-NF-κB信號通路上調(diào)B7.1和B7.2表達,增強巨噬細胞的協(xié)同刺激活性;并通過進一步激活LPS誘導的巨噬細胞cAMP-PKA-NF-κB信號通路,抑制IκB蛋白降解及NF-κB活性,下調(diào)B7.1和B7.2表達,抑制巨噬細胞的協(xié)同刺激活性。 (三)、CCK-8通過CCK受體調(diào)節(jié)cAMP PKA NF-κB B7信號通路 (1)體外實驗中,CCK1R拮抗劑CR1409及CCK2R拮抗劑CR2945均可逆轉(zhuǎn)CCK-8作用下增強的巨噬細胞協(xié)同刺激活性和逆轉(zhuǎn)CCK-8對LPS活化的巨噬細胞協(xié)同刺激活性的抑制作用,而且相同濃度的CR1409和CR2945相比較,CR1409的作用強于CR2945,表明CCK1R、CCK2R共同介導了CCK-8調(diào)節(jié)靜息及LPS活化的巨噬細胞協(xié)同刺激活性的作用,并且CCK1R起主導作用。 (2)CCK-8顯著抑制了LPS誘導的巨噬細胞中IκB磷酸化及NF-κB活性增高,對NF-κB活性的抑制率達37.26%(P0.05)。CCK1R拮抗劑CR1409及CCK2R拮抗劑CR2945均可逆轉(zhuǎn)CCK-8抑制的LPS誘導的巨噬細胞內(nèi)IκB磷酸化及NF-κB活性增高,即劑量依賴性地升高巨噬細胞核內(nèi)p-IκB-α蛋白表達及NF-κB活性(P0.05),CR1409的作用強于CR2945。表明CCK1R、CCK2R共同介導了CCK-8調(diào)節(jié)LPS活化的巨噬細胞內(nèi)IκB磷酸化及NF-κB活性,并且CCK1R起主導作用。 (3)兩種拮抗劑均能不同程度地抑制CCK-8誘導的巨噬細胞內(nèi)cAMP含量增高及PKA活性升高。CR1409和CR2945在10~(-9) mol·L~(-1)時對CCK-8的抑制作用不明顯(P0.05),當二者濃度達到10~(-7)mol·L~(-1)以上時,細胞內(nèi)cAMP含量及PKA活性較LPS+CCK-8組明顯降低(P0.01),且有顯著性差異(P0.05)。兩種拮抗劑對CCK-8的抑制效應均有劑量依賴性,CR1409的作用較CR2945強,說明兩種CCK受體拮抗劑均能影響cAMP含量及PKA活性,并且CCK1R起主導作用。以上結(jié)果表明: CCK-8主要是通過上調(diào)靜息巨噬細胞B7.2表達而增強其協(xié)同刺激活性,下調(diào)LPS誘導的巨噬細胞B7.1和B7.2表達而抑制其協(xié)同刺激活性,該作用由CCK1R及CCK2R介導,其中CCK1R起主要介導作用。 綜上,CCK-8通過激活靜息巨噬細胞cAMP-PKA-NF-κB信號通路增強NF-κB活性,上調(diào)B7.1和B7.2表達,增強巨噬細胞的協(xié)同刺激活性;并通過進一步激活LPS誘導的巨噬細胞cAMP-PKA信號通路,抑制IκB蛋白降解及NF-κB活性,下調(diào)B7.1和B7.2表達,抑制巨噬細胞的協(xié)同刺激活性。CCK1R及CCK2R共同參與介導作用,其中CCK1R起主要介導作用。 3體內(nèi)實驗CCK-8對靜息和LPS活化的巨噬細胞B7.1和B7.2表達及其協(xié)同刺激功能的影響 第一部分的體外實驗證實了CCK-8對靜息及LPS誘導的巨噬細胞B7.1和B7.2表達及其協(xié)同刺激活性的影響,本部分將從整體實驗進一步驗證上述結(jié)果。實驗將小鼠(n=4)分為:Control組、CCK-8組、CCK-8+CR1409/CR2945組、LPS組、LPS+CCK-8組、LPS+CCK-8+CR1409/ CR2945組,分別腹腔注射(i.p.)一定劑量的N.S.,LPS和/或CCK-8及CCK1R、CCK2R,12h后按收集并純化腹腔巨噬細胞。采用流式細胞術(shù)分析細胞表面B7.1和B7.2含量的變化;用免疫磁珠從小鼠脾細胞分離CD4~+T細胞,按4:1數(shù)量比與上述各組腹腔巨噬細胞共同體外培養(yǎng),同時加入ConA 5mg/L,采用~3H摻入法測定CD4~+T細胞增殖反映巨噬細胞的協(xié)同刺激活性。整體應用CCK-8作用小鼠腹腔巨噬細胞12h,與對照組相比,CCK-8可使小鼠腹腔巨噬細胞B7.2的表達增加,而對B7.1的表達則無影響。并且CCK-8還可使CD4~+T細胞[~3H]-TdR的摻入率升高,即促進其增殖,與對照組相比,有顯著性差異(P0.05)。小鼠腹腔注射CCK-8和/或CCKR拮抗劑,然后觀察他們對于LPS i.p.(100μg/mouse)小鼠的作用,12h后收集小鼠腹腔巨噬細胞,流式細胞術(shù)檢測B7的表達。與LPS組相比,CCK-8可以降低LPS誘導的小鼠腹腔巨噬細胞B7.1和B7.2的表達(P0.05);并降低CD4~+T細胞的[~3H]-TdR摻入率,即抑制其增殖,說明CCK-8可降低小鼠腹腔巨噬細胞的協(xié)同刺激活性。整體應用CCKR拮抗劑可部分逆轉(zhuǎn)CCK-8對巨噬細胞和LPS刺激的巨噬細胞的B7.1和B7.2表達及其協(xié)同刺激活性,以CCK1R的作用為著。綜上,體內(nèi)實驗表明CCK-8通過上調(diào)小鼠腹腔巨噬細胞B7.2的表達而增強巨噬細胞的協(xié)同刺激活性;通過下調(diào)LPS誘導的腹腔巨噬細胞B7.1和B7.2表達而抑制其協(xié)同刺激活性,該作用由CCK1R及CCK2R介導,其中CCK1R起主要介導作用。 結(jié)論 本研究分別從體內(nèi)實驗和體外實驗入手,首次系統(tǒng)研究了CCK-8對靜息及LPS活化的小鼠腹腔巨噬細胞B7.1和B7.2表達及其協(xié)同刺激功能的影響,并從受體、cAMP-PKA、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB等多個層次系統(tǒng)研究了CCK-8調(diào)節(jié)小鼠腹腔巨噬細胞B7.1和B7.2表達的信號轉(zhuǎn)導機制,深入揭示了CCK-8發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的機制。 1、體內(nèi)及體外實驗證實,CCK-8主要通過上調(diào)小鼠腹腔巨噬細胞B7.2表達而增強其協(xié)同刺激活性;通過下調(diào)LPS誘導的巨噬細胞B7.1和B7.2表達而抑制其協(xié)同刺激活性。CCK-8調(diào)節(jié)巨噬細胞的協(xié)同刺激活性與B7.1和B7.2表達密切相關(guān)。 2、CCK-8通過激活靜息巨噬細胞cAMP-PKA-NF-κB信號通路增強NF-κB活性,上調(diào)B7.1和B7.2表達,增強巨噬細胞的協(xié)同刺激活性;并通過進一步激活LPS誘導的巨噬細胞cAMP-PKA-NF-κB信號通路,抑制IκB蛋白磷酸化及NF-κB活性,下調(diào)B7.1和B7.2表達,而抑制巨噬細胞的協(xié)同刺激活性。CCK1R及CCK2R共同參與介導作用,其中CCK1R起主要介導作用。 因此,CCK-8通過干預巨噬細胞協(xié)同刺激分子的表達影響Th細胞的功能,這可能是CCK-8發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的機制之一。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2007
【分類號】：R392

【參考文獻】

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8 高維娟;許順江;叢斌;李淑瑾;馬春玲;;CCK-8對大鼠肺間質(zhì)巨噬細胞cAMP-PKA信號通路的激活作用[J];中國藥理學通報;2007年03期

9 叢斌,凌亦凌,谷振勇,王俊霞,姚玉霞;八肽膽囊收縮素對脂多糖誘導大鼠肺組織NF-κB活性增高的抑制作用[J];中國病理生理雜志;2002年06期

10 李淑瑾,凌亦凌,王殿華,谷振勇,孟愛宏,朱鐵年;一氧化氮在八肽膽囊收縮素抗脂多糖致離體兔胸主動脈低血管反應性中的作用[J];中國病理生理雜志;2002年07期

本文編號：1555652