本文關(guān)鍵詞：PPARγ基因沉默對(duì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的調(diào)控作用　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2005年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：炎癥,作為與人類多種疾患息息相關(guān)的病理過程而備受國際醫(yī)學(xué)界的矚目,目前仍是臨床與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的重要課題。業(yè)已研究證實(shí),過度炎癥反應(yīng)是創(chuàng)傷后多種并發(fā)癥,如膿毒癥/膿毒性休克、急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能不全綜合征等的重要病理基礎(chǔ)。為此,我們已從效應(yīng)細(xì)胞表面膜受體、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路、靶基因表達(dá)調(diào)控、效應(yīng)細(xì)胞凋亡與炎癥反應(yīng)的關(guān)系四方面研究炎癥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制和關(guān)鍵的調(diào)控環(huán)節(jié),并在此基礎(chǔ)上尋找新的抗炎措施。近五年來,我們不僅在揭示創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)發(fā)生機(jī)制方面取得一定的進(jìn)展,同時(shí),研究發(fā)現(xiàn),機(jī)體自身的抗炎保護(hù)效應(yīng)機(jī)制也是影響炎癥發(fā)生發(fā)展的重要因素。此外,我們研究發(fā)現(xiàn),嚴(yán)重創(chuàng)傷早期,體內(nèi)單核細(xì)胞合成促炎介質(zhì)能力明顯增強(qiáng),但隨后卻明顯受抑,細(xì)胞產(chǎn)生抗炎介質(zhì)如IL-1Ra、IL-10 無明顯減少�；谏鲜鼋Y(jié)果,我們認(rèn)為,炎癥應(yīng)是一個(gè)促炎與抗炎反應(yīng)相互依存、互為拮抗的復(fù)雜過程,伴隨炎癥產(chǎn)生的各種內(nèi)源性抗炎保護(hù)效應(yīng)機(jī)制固然是機(jī)體在炎癥環(huán)境下得以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的根本需要,但抗炎機(jī)制的失調(diào),不僅是促使早期有限性保護(hù)性炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)化為破壞性過度炎癥反應(yīng)的重要機(jī)制,同時(shí)也是造成創(chuàng)傷機(jī)體免疫力低下、對(duì)感染易感性增加的重要原因。然而,對(duì)于機(jī)體自身調(diào)控抗炎反應(yīng)的機(jī)制,迄今尚鮮見文獻(xiàn)報(bào)道。 近年研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞內(nèi)過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)通過反式阻抑機(jī)制對(duì)細(xì)胞的促炎反應(yīng)具有明顯的抑制作用。PPARs 有三種異構(gòu)體:PPARα、PPARβ/δ和PPARγ,在巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、T細(xì)胞、B 細(xì)胞等廣泛表達(dá)。早期研究認(rèn)為,它們?cè)谡{(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝方面發(fā)揮重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn),PPARs 也是調(diào)控炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵點(diǎn)(checkpoint)。有關(guān)PPARγ抗炎作用研究發(fā)現(xiàn):PPARγ激動(dòng)劑能明顯抑制炎性刺激誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子(TNFα、IL1、IL6、NO)的產(chǎn)生;PPARγ配體預(yù)處理野生型動(dòng)物,能明顯降低組織內(nèi)促炎細(xì)胞因子的表達(dá),減輕炎癥局部和遠(yuǎn)隔部位的組織損傷,對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性炎性疾病,如急性心肌炎、自身免疫性腦脊髓炎、多發(fā)性硬化等均顯示較好的治療作用;然而,PPARγ基因敲除可導(dǎo)致胚胎死亡,目前尚無PPARγ缺陷動(dòng)物,僅有通過同源重組建立的PPARγ+/-嵌合小鼠模型。關(guān)于PPARγ對(duì)細(xì)胞其它抗炎保護(hù)效應(yīng)的
[Abstract]:Inflammation, as a pathological process closely related to a variety of human diseases, has attracted the attention of the international medical community. At present, it is still an important subject in clinical and basic medicine research, which has been confirmed. Excessive inflammatory reaction is an important pathological basis for various post-traumatic complications, such as sepsis / septic shock, acute respiratory distress syndrome, multiple organ dysfunction syndrome and so on. We have studied the mechanism and key regulation of inflammatory reaction from four aspects: membrane receptor, intracellular signal pathway, target gene expression and regulation, and the relationship between apoptosis and inflammatory response. In the last five years, we have not only made some progress in revealing the mechanism of post-traumatic inflammatory response, but also found that. The mechanism of anti-inflammatory protective effect is also an important factor affecting the occurrence and development of inflammation. In addition, we found that in the early stage of severe trauma, the ability of monocytes to synthesize inflammatory mediators was significantly enhanced. But then it was obviously inhibited, and the cell produced anti-inflammatory mediators such as IL-1 Rahl IL-10. Based on the above results, we believe that inflammation should be a pro-inflammatory and anti-inflammatory response is dependent on each other. With the complex process of antagonism, the mechanism of endogenous anti-inflammatory protective effect produced by inflammation is certainly the fundamental need for the body to maintain the stability of the internal environment in the inflammatory environment, but the anti-inflammatory mechanism is out of balance. It is not only an important mechanism to promote the early limited protective inflammatory reaction into destructive excessive inflammatory reaction, but also an important reason for the low immunity of trauma organism and the increase of susceptibility to infection. The mechanism of self-regulation of anti-inflammatory response has been rarely reported. In recent years, peroxisome proliferator-activated receptors, an intracellular peroxisome proliferator activated receptor, has been found. PPARs have obvious inhibitory effect on the pro-inflammatory response of cells through the mechanism of trans-inhibition. PPARs have three isomers: PPAR 偽, PPAR 尾 / 未 and PPAR 緯. They are widely expressed in macrophages, dendritic cells, T cells and B cells. Early studies suggest that they play an important role in regulating lipid metabolism. PPARs is also a key point for regulating inflammation. In the study of anti-inflammatory effect of PPAR 緯, it was found that PPAR 緯 agonist could significantly inhibit the production of proinflammatory cytokine TNF- 偽 in monocytes / macrophages induced by inflammatory stimulation. The production of IL 1, IL 6 and no; Pretreatment with PPAR 緯 ligands can significantly reduce the expression of pro-inflammatory cytokines and reduce the tissue damage in the local and distant areas of inflammation. It can be used to treat many experimental inflammatory diseases, such as acute myocarditis. Autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis showed good therapeutic effect. However, PPAR 緯 gene knockout can lead to embryo death, and there are no PPAR 緯 deficient animals. PPAR 緯 r-chimeric mouse model was established only by homologous recombination.
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2005
【分類號(hào)】：R363

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本文編號(hào)：1403971