本文關鍵詞：PPARγ基因沉默對細胞炎癥反應的調控作用　出處：《第三軍醫(yī)大學》2005年博士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：炎癥,作為與人類多種疾患息息相關的病理過程而備受國際醫(yī)學界的矚目,目前仍是臨床與基礎醫(yī)學研究的重要課題。業(yè)已研究證實,過度炎癥反應是創(chuàng)傷后多種并發(fā)癥,如膿毒癥/膿毒性休克、急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能不全綜合征等的重要病理基礎。為此,我們已從效應細胞表面膜受體、細胞內信號通路、靶基因表達調控、效應細胞凋亡與炎癥反應的關系四方面研究炎癥反應的發(fā)生機制和關鍵的調控環(huán)節(jié),并在此基礎上尋找新的抗炎措施。近五年來,我們不僅在揭示創(chuàng)傷后炎癥反應發(fā)生機制方面取得一定的進展,同時,研究發(fā)現(xiàn),機體自身的抗炎保護效應機制也是影響炎癥發(fā)生發(fā)展的重要因素。此外,我們研究發(fā)現(xiàn),嚴重創(chuàng)傷早期,體內單核細胞合成促炎介質能力明顯增強,但隨后卻明顯受抑,細胞產(chǎn)生抗炎介質如IL-1Ra、IL-10 無明顯減少�；谏鲜鼋Y果,我們認為,炎癥應是一個促炎與抗炎反應相互依存、互為拮抗的復雜過程,伴隨炎癥產(chǎn)生的各種內源性抗炎保護效應機制固然是機體在炎癥環(huán)境下得以維持內環(huán)境穩(wěn)定的根本需要,但抗炎機制的失調,不僅是促使早期有限性保護性炎癥反應轉化為破壞性過度炎癥反應的重要機制,同時也是造成創(chuàng)傷機體免疫力低下、對感染易感性增加的重要原因。然而,對于機體自身調控抗炎反應的機制,迄今尚鮮見文獻報道。 近年研究發(fā)現(xiàn),細胞內過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)通過反式阻抑機制對細胞的促炎反應具有明顯的抑制作用。PPARs 有三種異構體:PPARα、PPARβ/δ和PPARγ,在巨噬細胞、樹突細胞、T細胞、B 細胞等廣泛表達。早期研究認為,它們在調節(jié)脂質代謝方面發(fā)揮重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn),PPARs 也是調控炎癥反應的關鍵點(checkpoint)。有關PPARγ抗炎作用研究發(fā)現(xiàn):PPARγ激動劑能明顯抑制炎性刺激誘導單核/巨噬細胞產(chǎn)生促炎細胞因子(TNFα、IL1、IL6、NO)的產(chǎn)生;PPARγ配體預處理野生型動物,能明顯降低組織內促炎細胞因子的表達,減輕炎癥局部和遠隔部位的組織損傷,對多種實驗性炎性疾病,如急性心肌炎、自身免疫性腦脊髓炎、多發(fā)性硬化等均顯示較好的治療作用;然而,PPARγ基因敲除可導致胚胎死亡,目前尚無PPARγ缺陷動物,僅有通過同源重組建立的PPARγ+/-嵌合小鼠模型。關于PPARγ對細胞其它抗炎保護效應的
[Abstract]:Inflammation, as a pathological process closely related to a variety of human diseases, has attracted the attention of the international medical community. At present, it is still an important subject in clinical and basic medicine research, which has been confirmed. Excessive inflammatory reaction is an important pathological basis for various post-traumatic complications, such as sepsis / septic shock, acute respiratory distress syndrome, multiple organ dysfunction syndrome and so on. We have studied the mechanism and key regulation of inflammatory reaction from four aspects: membrane receptor, intracellular signal pathway, target gene expression and regulation, and the relationship between apoptosis and inflammatory response. In the last five years, we have not only made some progress in revealing the mechanism of post-traumatic inflammatory response, but also found that. The mechanism of anti-inflammatory protective effect is also an important factor affecting the occurrence and development of inflammation. In addition, we found that in the early stage of severe trauma, the ability of monocytes to synthesize inflammatory mediators was significantly enhanced. But then it was obviously inhibited, and the cell produced anti-inflammatory mediators such as IL-1 Rahl IL-10. Based on the above results, we believe that inflammation should be a pro-inflammatory and anti-inflammatory response is dependent on each other. With the complex process of antagonism, the mechanism of endogenous anti-inflammatory protective effect produced by inflammation is certainly the fundamental need for the body to maintain the stability of the internal environment in the inflammatory environment, but the anti-inflammatory mechanism is out of balance. It is not only an important mechanism to promote the early limited protective inflammatory reaction into destructive excessive inflammatory reaction, but also an important reason for the low immunity of trauma organism and the increase of susceptibility to infection. The mechanism of self-regulation of anti-inflammatory response has been rarely reported. In recent years, peroxisome proliferator-activated receptors, an intracellular peroxisome proliferator activated receptor, has been found. PPARs have obvious inhibitory effect on the pro-inflammatory response of cells through the mechanism of trans-inhibition. PPARs have three isomers: PPAR 偽, PPAR 尾 / 未 and PPAR 緯. They are widely expressed in macrophages, dendritic cells, T cells and B cells. Early studies suggest that they play an important role in regulating lipid metabolism. PPARs is also a key point for regulating inflammation. In the study of anti-inflammatory effect of PPAR 緯, it was found that PPAR 緯 agonist could significantly inhibit the production of proinflammatory cytokine TNF- 偽 in monocytes / macrophages induced by inflammatory stimulation. The production of IL 1, IL 6 and no; Pretreatment with PPAR 緯 ligands can significantly reduce the expression of pro-inflammatory cytokines and reduce the tissue damage in the local and distant areas of inflammation. It can be used to treat many experimental inflammatory diseases, such as acute myocarditis. Autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis showed good therapeutic effect. However, PPAR 緯 gene knockout can lead to embryo death, and there are no PPAR 緯 deficient animals. PPAR 緯 r-chimeric mouse model was established only by homologous recombination.
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2005
【分類號】：R363

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