本文關(guān)鍵詞：對乙酰氨基酚誘導的急性肝損傷和肝衰竭模型中線粒體基因組轉(zhuǎn)錄改變

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【摘要】：目的通過探索對乙酰氨基酚(APAP)誘導的急性肝損傷和急性肝衰竭模型中線粒體基因組轉(zhuǎn)錄水平的改變與疾病進展之間的關(guān)聯(lián),為AILI預后的預測提供新的生物標記。方法將90只小鼠隨機分為3組:對照組、APAP導致的DILI組(AILI,300 mg/kg)和APAP導致的急性肝衰竭組(AILF,750 mg/kg)。禁食16 h后,腹腔注射體積相近的0.9%氯化鈉溶液和不同劑量APAP,在0、1、3、6、12 h等不同時間點時,每組隨機選取6只小鼠處死,留取小鼠的血漿和肝臟組織。檢測每只小鼠ALT、AST、ROS變化水平;提取肝臟總RNA,采用RT-PCR技術(shù)檢測線粒體基因組基因的轉(zhuǎn)錄水平。結(jié)果與對照組相比,腹腔注射APAP后,兩組均可見轉(zhuǎn)氨酶明顯升高,AILI組在6-12 h時ALT達到峰值(5 000~10 000 U/L);AILF組12 h時ALT水平超過10 000 U/L,明顯高于AILI組(P0.05)。APAP處理后,兩組小鼠均可見典型的3區(qū)微泡性脂肪變,AILF組可見典型的急性肝衰竭的大塊性壞死。與對照組相比,AILI和AILF組肝臟中ROS從1 h開始,各時間點均可見顯著升高,且1 h時,AILF組ROS的生成量約為AILI組的2.5倍(P0.05)。AILI組COX1在6 h時顯著升高(P0.05),而對照組和AILF組均未見顯著升高。與對照組相比,3 h時,AILI組和AILF組可見CYTB、COX2和ATP8顯著降低(P0.05);6 h時,AILI組和AILF組COX1、ND1、ND5和ATP8轉(zhuǎn)錄水平顯著降低(P0.05);12 h時,AILI組和AILF組中NADH各亞基均可見顯著降低(P0.05)。AILI組與AILF組相比,6 h時,AILF組中ATP6的轉(zhuǎn)錄水平顯著低于AILI組和對照組(P0.05);12 h時,AILF組的肝臟中CYTB、COX2、ATP8以及NADH的2、3、5和6亞基的轉(zhuǎn)錄水平顯著低于AILI組(P0.05)。結(jié)論線粒體基因組除COX1在AILI組明顯上調(diào),其他存在明顯改變的基因均出現(xiàn)降低趨勢,且AILF組變化更明顯。線粒體基因組轉(zhuǎn)錄水平改變對于預測AILI預后有潛在價值。
【作者單位】： 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所;
【關(guān)鍵詞】： 對乙酰氨基酚 肝損傷 肝衰竭 線粒體 轉(zhuǎn)錄
【基金】：“十二五”科技重大專項(2012ZX09303-001,2012ZX09401004)
【分類號】：R575.3;R-332
【正文快照】： 藥物的肝臟毒性是新藥研發(fā)失敗及上市后被撤回最主要的原因之一,盡管藥物導致肝損傷的機制復雜,但線粒體功能損傷是其的重要環(huán)節(jié)[1,2]。線粒體基因組(mtDNA)位于線粒體內(nèi)膜上的環(huán)狀DNA,是可編碼13種合成線粒體呼吸鏈和氧化磷酸化功能蛋白必備的RNA、rRNA和tRNA,但由于缺少組蛋

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本文編號：930527