本文關(guān)鍵詞：伯氏疏螺旋體誘導(dǎo)大鼠類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型的建立及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與TNFAIP3基因的關(guān)聯(lián)研究

  更多相關(guān)文章： 全菌蛋白 伯氏疏螺旋體 關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕 模型 動(dòng)物 自身免疫 關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 腫瘤壞死因子誘導(dǎo)蛋白3 基因多態(tài)性 Meta分析

【摘要】：背景：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一類慢性炎性自身免疫性疾病,主要以滑膜增生,關(guān)節(jié)疼痛,關(guān)節(jié)腫脹,關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞為特征,病變主要累及雙手近端指間關(guān)節(jié),也可發(fā)生于腕、足等小關(guān)節(jié),病變呈對(duì)稱性分布。其發(fā)病機(jī)制至今仍未明確,一般認(rèn)為其發(fā)病和遺傳、感染、自身免疫及環(huán)境因素相關(guān)。淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及滑膜細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的異常細(xì)胞免疫、體液免疫,導(dǎo)致關(guān)節(jié)局部和全身的免疫功能紊亂,細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor α, TNF-α)、白介素-1p(interleukin-1, IL-1β)、白介素-6 (interleukin-1, IL-6)、白介素-17(interleukin-17, IL-17)等在關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色。RA的動(dòng)物模型主要用于研究RA的發(fā)病機(jī)制和治療途徑。目前研究RA的動(dòng)物模型有多種,最主要的是佐劑性關(guān)節(jié)炎(adjuvant arthritis, AA)和膠原性關(guān)節(jié)炎(collagen type II induced arthritis, CIA)。伯氏疏螺旋體是萊姆病的病原體,中期和晚期萊姆病以萊姆關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)損害及心臟病變?yōu)橹饕憩F(xiàn),其中萊姆關(guān)節(jié)炎發(fā)生率最高,約半數(shù)以上的患者有關(guān)節(jié)癥狀,多進(jìn)展為慢性炎性關(guān)節(jié)炎并可致殘。萊姆關(guān)節(jié)炎在臨床及病理表現(xiàn)上與RA和反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎有許多相似處,因而可將其用于關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的研究。目前,常被用作萊姆病動(dòng)物模型的大白鼠為近交系Lewis、CD-1、SD等品系。其中,Lewis和CD-1品系比較敏感,感染后可發(fā)生心肌炎及關(guān)節(jié)炎。萊姆關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型的制作是通過向?qū)嶒?yàn)動(dòng)物皮下或腹腔注射伯氏疏螺旋體活菌誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。研究發(fā)現(xiàn),在宿主感染螺旋體后,螺旋體數(shù)量迅速下降。在螺旋體數(shù)量下降的同時(shí)關(guān)節(jié)炎也逐漸減輕,只有再次感染螺旋體機(jī)體才會(huì)出現(xiàn)較強(qiáng)的免疫應(yīng)答并出現(xiàn)破壞性關(guān)節(jié)炎。Gondolf.KB等研究證實(shí),通過向大鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射丁醇萃取的水溶性的伯氏疏螺旋體多種外膜表面蛋白的復(fù)合蛋白,可以誘發(fā)大鼠慢性關(guān)節(jié)炎。以上研究說明,伯氏疏螺旋體全菌蛋白的整體或部分可能誘導(dǎo)大鼠關(guān)節(jié)炎,為了探索這種可能性,本實(shí)驗(yàn)使用伯氏疏螺旋體全菌蛋白聯(lián)合不完全弗氏佐劑免疫雄性Lewis近交系大鼠,嘗試建立一種新的RA動(dòng)物模型。目的：應(yīng)用伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)全菌蛋白(Whole cell protein)首次皮內(nèi)注射再次腹腔注射免疫Lewis大鼠誘導(dǎo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型并探討該模型發(fā)病機(jī)制。方法：將雄性Lewis大鼠隨機(jī)分為螺旋體低劑量組、螺旋體中等劑量組、螺旋體高劑量組、完全弗氏佐劑組、不完全弗氏佐劑組及生理鹽水組。采用關(guān)節(jié)炎指數(shù)和組織病理學(xué)的方法觀察大鼠的發(fā)病程度和病理特點(diǎn)。雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)血清RF、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17含量。免疫組織化學(xué)法檢測(cè)滑膜MMP3、TIMP1的表達(dá)。結(jié)果：伯氏疏螺旋體誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎模型,于造模后第16天,螺旋體高劑量組大鼠造模率66.67%。病變關(guān)節(jié)病理顯示關(guān)節(jié)滑膜增生,炎細(xì)胞浸潤(rùn),軟骨組織及骨組織侵蝕,呈典型的關(guān)節(jié)炎病變。螺旋體高劑量組成模大鼠與完全弗氏佐劑組比較,大鼠血清細(xì)胞因子水平、關(guān)節(jié)炎指數(shù)、關(guān)節(jié)組織病理學(xué)評(píng)分及MMP3和TIMP1的免疫組化IHS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)；與不完全弗氏佐劑和生理鹽水組比較,大鼠血清細(xì)胞因子水平、關(guān)節(jié)炎指數(shù)、關(guān)節(jié)組織病理學(xué)評(píng)分及MMP3和TIMP1的免疫組化IHS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)。結(jié)論：1.足跖皮內(nèi)注射6mg/ml白氏疏螺旋體全菌蛋白0.1ml,兩周后再次以相同劑量相同濃度腹腔注射加強(qiáng)免疫1次,可誘導(dǎo)Lewis大鼠類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型,造模率可達(dá)66.67%。2.伯氏疏螺旋體全菌蛋白誘導(dǎo)大鼠類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型的血清RF、TNF-α IL-1β、IL-6和IL-17水平升高。3.伯氏疏螺旋體全菌蛋白誘導(dǎo)大鼠類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型的滑膜MMP3表達(dá)增加,TIMP1表達(dá)減少。第二部分類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與TNFAIP3基因多態(tài)性關(guān)聯(lián)研究的Meta分析中文摘要背景：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一種慢性進(jìn)行性自身免疫性疾病,環(huán)境因素和遺傳因素在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中共同起作用,遺傳因素可能是RA的發(fā)病基礎(chǔ)。近年腫瘤壞死因子誘導(dǎo)蛋白3 (tumor necrosis factor alpha induced protein 3, TNFAIP3)基因被認(rèn)為是HLA以外與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)聯(lián)性極強(qiáng)的一個(gè)易感基因。其編碼的泛素化蛋白A20通過調(diào)節(jié)核因子(Nuclear factor kappa B, NF-kappaB/NF-eB)、干擾素調(diào)節(jié)因子3 (Interferon regulate factor 3, IRF3)及腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor, TNF)誘導(dǎo)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上多個(gè)部分的泛素化狀態(tài),包含腫瘤壞死因子受體(TNF receptor)及Toll樣受體(Toll-like receptor)和Nod樣受體(Nod-like receptor)等,限制并終止炎癥反應(yīng)。2007年威康信托基金會(huì)病例控制協(xié)會(huì)(WTCCC)全基因組研究發(fā)現(xiàn),腫瘤壞死因子誘導(dǎo)蛋白3基因rs6920220和rs10499194位點(diǎn)基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有關(guān)聯(lián),此后有關(guān)TNFAIP3的研究日益增多,但研究結(jié)論不盡一致。目的：探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)與TNFAIP3基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)性。方法：選擇TNFAIP3基因6個(gè)位點(diǎn)(rs692022、rs2230926、rs5029937. rs10499194、rs2327832、rs13207033),檢索已發(fā)表的RA與TNFAIP3基因多態(tài)性關(guān)聯(lián)研究的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：18篇文獻(xiàn)共納入27554例RA患者和39664例正常對(duì)照。綜合分析顯示,TNFAIP3基因rs6920220、rs2230926、rs5029937位點(diǎn)基因多態(tài)性與RA存在關(guān)聯(lián)性(P0.01, P=0.03, P0.01); TNFAIP3基因rs2327832和rs13207033位點(diǎn)基因多態(tài)性與RA無關(guān)聯(lián)性(P=0.27,P=0.05)。亞組分析顯示,白種人TNFAIP3基因rs10499194位點(diǎn)基因多態(tài)性與RA存在關(guān)聯(lián)性[OR=0.87(0.80-0.95),P0.01]；黃種人TNFAIP3基因rs10499194位點(diǎn)基因多態(tài)性與RA存在關(guān)聯(lián)性[OR=1.28 (1.13～1.46), P0.01]。結(jié)論：Meta分析顯示,rs2230926. rs5029937位點(diǎn)基因多態(tài)性與RA存在關(guān)聯(lián)性,rs10499194位點(diǎn)基因多態(tài)性與RA的關(guān)聯(lián)有種族差異。
【關(guān)鍵詞】：全菌蛋白 伯氏疏螺旋體 關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕 模型 動(dòng)物 自身免疫 關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 腫瘤壞死因子誘導(dǎo)蛋白3 基因多態(tài)性 Meta分析
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R593.22;R-332
【目錄】：

• 第一部分 伯氏疏螺旋體誘導(dǎo)大鼠類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型的建立6-41
• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 符號(hào)說明12-13
• 研究背景13-16
• 材料與方法16-23
• 結(jié)果23-30
• 討論30-33
• 結(jié)論33-34
• 參考文獻(xiàn)34-39
• 附圖39-41
• 第二部分 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與TNFAIP3基因多態(tài)性關(guān)聯(lián)研究的Meta分析41-61
• 中文摘要41-43
• 英文摘要43-45
• 符號(hào)說明45-46
• 研究背景46-48
• 資料與方法48-49
• 結(jié)果49-52
• 討論52-54
• 結(jié)論54-55
• 參考文獻(xiàn)55-59
• 附表59-61
• 致謝61-62
• 攻讀學(xué)位期間成果62-63
• 學(xué)位論文評(píng)閱和答辯情況63

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 寶福凱;柳愛華;馬海濱;吳娜;;萊姆關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理研究進(jìn)展[J];中國病原生物學(xué)雜志;2009年05期

，

本文編號(hào)：654071