早年的研究發(fā)現(xiàn),鋅離子在體內(nèi)和體外均表現(xiàn)出抗病毒活性。人們已經(jīng)將鋅離子添加至殺微生物劑(Microbicide)中,制成生殖道抗病毒外用制劑,用于預(yù)防病毒的性傳播。但到目前為止,對(duì)于鋅離子抗病毒機(jī)制的研究鮮有報(bào)道。在本文中,我們首先研究了兩個(gè)鋅離子載體(Zinc ionophore):二硫代氨基甲酸吡咯烷(Pyrrolidine dithiocarbamate,PDTC)和輕基吡啶硫酮(Pyrithione,PT)抗人單純皰疹病毒(Herpes simplex virus, HSV),結(jié)果發(fā)現(xiàn)鋅離子載體可以通過抑制細(xì)胞的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(Ubiquitin-proteasome system, UPS)來抑制病毒的復(fù)制。先前的一系列研究證明,許多病毒會(huì)“綁架”宿主細(xì)胞的UPS,幫助自身完成生命周期。在本文中,我們將首先初步討論UPS對(duì)于病毒復(fù)制的影響,繼而研究UPS通路中的其他組成元素,如其他泛素樣標(biāo)簽等對(duì)于病毒復(fù)制的影響。最后,我們著重關(guān)注了一個(gè)與蛋白酶體結(jié)合的去泛素化酶USP14在病毒感染中的作用,初步提出了其發(fā)揮功能的機(jī)制。本文主要研究結(jié)果如下:1.我們報(bào)道了 PDTC和PT可...

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

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中文摘要
Abstract
第一章 文獻(xiàn)綜述
    1. 人類單純皰疹病毒概述
        1.1 HSV的病毒顆粒和基因組
        1.2 病毒的復(fù)制
        1.3 病毒的轉(zhuǎn)錄和翻譯
        1.4 基因組的復(fù)制
        1.5 病毒的組裝和釋放
    2. 抗HSV藥物研發(fā)及應(yīng)用
    3. Zn²⁺在抗病毒治療中的應(yīng)用
    4. 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)及其與病毒的相互作用
        4.1 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)
        4.2 去泛素化酶(Deubiquitinating enzymes,DUBs)
        4.3 UPS與病毒感染
        4.4 HSV與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的相互作用研究進(jìn)展
    5. 非折疊蛋白反應(yīng)(Unfolded protein response,UPR)
        5.1 PERK信號(hào)通路
        5.2 IRE1信號(hào)通路
        5.3 ATF6信號(hào)通路
        5.4 UPR與病毒感染的關(guān)系
        5.5 UPR與泛素-蛋白酶體通路的聯(lián)系
第二章 鋅離子載體抗單純皰疹病毒機(jī)制研究
    緒言
    1. 材料與方法
        1.1 實(shí)驗(yàn)材料
        1.2 實(shí)驗(yàn)方法
    2. PDTC抗病毒研究結(jié)果與分析
        2.1 PDTC抑制HSV晚期基因的表達(dá)和病毒的復(fù)制
        2.2 PDTC抗HSV的作用依賴于其分子中的二硫代氨基甲酸基團(tuán)
        2.3 Zn²⁺是PDTC發(fā)揮抗病毒活性所必需的金屬離子
        2.4 PDTC對(duì)于HSV極早期基因的表達(dá)的影響
        2.5 PDTC的抗病毒作用與其抗氧化活性以及MAPK通路無關(guān)
        2.6 PDTC的抗病毒作用與其介導(dǎo)的UPS調(diào)節(jié)異常以及對(duì)NF-κB活性的抑制有關(guān)
        2.7 PDTC介導(dǎo)Zn²⁺內(nèi)流從而抑制26S蛋白酶體的活性
        2.8 PDTC處理在HSV感染過程中穩(wěn)定核PML
    3. PT抗病毒研究結(jié)果與分析
        3.1 PT抑制HSV gD蛋白的表達(dá)及病毒的復(fù)制
        3.2 Zn²⁺是PT發(fā)揮抗病毒作用所必需
        3.3 PT對(duì)HSV-1極早期基因表達(dá)的影響
        3.4 PT通過抑制NF-κB的激活抑制病毒的復(fù)制
        3.5 PT通過介導(dǎo)Zn²⁺內(nèi)流增加細(xì)胞內(nèi)泛素化水平
        3.6 PT通過抑制蛋白酶體活性抑制病毒復(fù)制
        3.7 PT穩(wěn)定細(xì)胞核內(nèi)的PML并抑制HSV-2介導(dǎo)的PML降解
    4. 討論
第三章 UPS與HSV復(fù)制的關(guān)系初步研究
    緒言
    1. 材料與方法
        1.1 實(shí)驗(yàn)材料
        1.2 實(shí)驗(yàn)方法
    2. 結(jié)果與分析
        2.1 泛素對(duì)于病毒感染的影響
        2.2 HSV病毒感染對(duì)蛋白酶體組分表達(dá)的影響
        2.3 ICP0和Ub以及26S蛋白酶體組分在細(xì)胞內(nèi)共定位
        2.4 REGγ與病毒的復(fù)制無關(guān)
        2.5 SUMO和NEDD8在病毒感染中的作用
        2.6 E1連接酶和去泛素化酶在病毒復(fù)制中的作用
    3. 討論
第四章 USP14通過IRE1-XBP1增強(qiáng)HSV的復(fù)制
    緒言
    1. 材料與方法
        1.1 實(shí)驗(yàn)材料
        1.2 實(shí)驗(yàn)方法
    2. 結(jié)果與分析
        2.1 USP14是HSV病毒復(fù)制所必需
        2.2 Rpn11和UCH37對(duì)于HSV病毒復(fù)制的影響
        2.3 USP14與ICP0共定位
        2.4 干擾USP14的表達(dá)不影響病毒介導(dǎo)的NF-κB的激活
        2.5 USP14對(duì)于病毒復(fù)制的影響與其去泛素化酶活性無關(guān)
        2.6 IRE1與病毒ICP0共定位
        2.7 HSV感染對(duì)于細(xì)胞UPR效應(yīng)
        2.8 IRE1的活性和病毒感染的關(guān)系
        2.9 過表達(dá)XBP1或抑制ERAD可以促進(jìn)病毒復(fù)制
    3. 討論
參考文獻(xiàn)
博士期間發(fā)表論文和申請(qǐng)專利
致謝



本文編號(hào)：3774861