基因調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞組裝等生物過程都離不開蛋白-蛋白相互作用。多個(gè)蛋白-蛋白相互作用已被證實(shí)為有效的藥物靶標(biāo)，如p53-MDM2和Keap1-Nrf2。 p53-MDM2是腫瘤相關(guān)的一個(gè)重要靶標(biāo)，抑制p53-MDM2相互作用能釋放p53抑癌基因，發(fā)揮抗腫瘤作用，是腫瘤治療的一個(gè)重要的新策略。基于這一靶標(biāo)而開發(fā)的多個(gè)化合物已經(jīng)處于I期臨床研究階段。 Nrf2是細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)中的關(guān)鍵因子，受Keap1蛋白的調(diào)控，通過與抗氧化反應(yīng)元件ARE相互作用，調(diào)節(jié)抗氧化蛋白和II相解毒酶的表達(dá)，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。基于Keap1-Nrf2蛋白相互作用的小分子抑制劑研究尚處起步階段，還沒有發(fā)現(xiàn)非常有效地小分子抑制劑。 本論文通過基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)，分別對(duì)p53-MDM2和Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用開展小分子抑制劑篩選、設(shè)計(jì)與生物活性研究。 一、吡咯酮類p53-MDM2小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)、設(shè)計(jì)和生物活性研究 通過基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選從Specs商業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選得到25個(gè)化合物，9個(gè)化合物具有p53-MDM2相互作用抑制活性，其中化合物A5和A9的蛋白結(jié)合... 

【文章頁(yè)數(shù)】：262 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
縮略詞表
前言
第一部分 p53MDM2 蛋白蛋白相互作用小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化與機(jī)制研究
    第一章 p53MDM2 蛋白蛋白相互作用抑制劑研究進(jìn)展
        一、 p53MDM2 的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)
        二、 基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的 p53MDM2 相互作用小分子抑制劑
        三、 總結(jié)與展望
        四、 參考文獻(xiàn)
    第二章 吡咯酮類 p53MDM2 小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)、設(shè)計(jì)和生物活性研究
        一、 受體及配體準(zhǔn)備
        二、 對(duì)接方法驗(yàn)證
        三、 虛擬篩選
        四、 篩選化合物對(duì) p53MDM2 結(jié)合抑制作用
        五、 結(jié)構(gòu)優(yōu)化及活性研究
        六、 初步機(jī)制研究
        七、 體內(nèi)抗腫瘤活性
        八、 小結(jié)
        九、 實(shí)驗(yàn)部分
        十、 參考文獻(xiàn)
    第三章 吡咯酮并吡唑類p53MDM2和NFκB雙重小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與機(jī)制研究
        一、 設(shè)計(jì)思想
        二、 吡咯酮并吡唑類化合物的合成
        三、 吡咯酮并吡唑類化合物的活性研究
        四、 吡咯酮并吡唑類小分子的機(jī)制研究
        五、 吡咯酮并吡唑類小分子的體內(nèi)抗腫瘤活性
        六、 化合物 5q 的藥代動(dòng)力學(xué)研究
        七、 化合物 5s 對(duì)映異構(gòu)體作用機(jī)制研究
        八、 小結(jié)
        九、 實(shí)驗(yàn)部分
        十、 參考文獻(xiàn)
第二部分 Keap1Nrf2 蛋白蛋白相互作用小分子抑制劑的設(shè)計(jì)與活性研究
    第一章 Keap1Nrf2 蛋白蛋白相互作用抑制劑研究進(jìn)展
        一、 Keap1Nrf2 的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)
        二、 Keap1Nrf2 相互作用小分子抑制劑
        三、 總結(jié)和展望
        四、 參考文獻(xiàn)
    第二章 基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選發(fā)現(xiàn)新型 Keap1Nrf2 小分子抑制劑及其活性研究
        一、 受體及配體準(zhǔn)備
        二、 虛擬篩選
        三、 篩選化合物的 Keap1Nrf2 結(jié)合抑制活性
        四、 基于先導(dǎo)核心結(jié)構(gòu)相似性搜尋(HBSS)與構(gòu)效關(guān)系研究
        五、 可逆性結(jié)合驗(yàn)證
        六、 蛋白熱變性實(shí)驗(yàn)
        七、 細(xì)胞保護(hù)活性研究
        八、 克隆形成能力實(shí)驗(yàn)
        九、 機(jī)制研究
        十、 小結(jié)
        十一、實(shí)驗(yàn)部分
        十二、參考文獻(xiàn)
在讀期間發(fā)表論文和獲獎(jiǎng)情況說(shuō)明
    一、 論文
    二、 專利
    三、 資助及獲獎(jiǎng)
致謝
附錄



本文編號(hào)：3711931