發(fā)布時(shí)間：2022-01-27 16:16

　　凋亡和壞死對胚胎發(fā)育及維持淋巴系統(tǒng)動態(tài)平衡起關(guān)鍵作用。既往研究表明敲除小鼠外源性凋亡途徑中的Fas基因可導(dǎo)致淋巴增殖性疾病，而其下游基因FADD、Caspase8和cFLIP基因敲除的純合子小鼠則不能得以出生，常在孕10.5天時(shí)死胎。這種孕中期死亡由另一種類似于壞死的細(xì)胞死亡引起。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這種壞死與RIP1有關(guān)，即在FADD基因敲除基礎(chǔ)上同時(shí)敲除RIP1基因，能使胚胎小鼠存活至出生，且大小、外觀與野生型小鼠無差別。而Caspase8可阻止RIP3介導(dǎo)的壞死，同時(shí)敲除Caspase8、RIP3可使小鼠出生,且隨著年齡的增長出現(xiàn)淋巴增殖性疾病，表現(xiàn)為全身的淋巴結(jié)及脾臟較野生型對照小鼠明顯增大。FADD對RIP3介導(dǎo)的壞死的抑制作用也已經(jīng)在小腸上皮細(xì)胞上得到證實(shí)。在T淋巴細(xì)胞功能方面，條件性FADD基因敲除的小鼠的T淋巴細(xì)胞對TCR介導(dǎo)的增殖反應(yīng)不良，但在同時(shí)敲除RIP1基因后T淋巴細(xì)胞增殖能力得到糾正。而RIP3的敲除也使Caspase8敲除的T淋巴細(xì)胞功能得到糾正。有研究表明RIP3能夠與RIP1相互作用，表明兩者具有相似的作用。既然RIP1的缺失能夠糾正FADD缺失導(dǎo)致的胚胎死亡... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省211工程院校985工程院校教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：83 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

經(jīng)典的由外源性死亡受體Fas引起的凋亡途徑

圖 1.2 FADD、Caspase 8 位于凋亡通路上，介導(dǎo)凋亡，同時(shí)抑制另一條通路上 RIP1 和 RIP3 引起的壞死。D 和 RIP1 雙重基因敲除小鼠的壽命短于 Caspase 8 和 RIP3 雙推測是因?yàn)?RIP1 具有激活 NF-κB 的功能，雖然敲除 RIP1 能夠的壞死逆轉(zhuǎn)，使小鼠能夠存活至出生，但因同時(shí)影響了轉(zhuǎn)錄因使出生后的小鼠不能繼續(xù)存活；而 RIP3 不具有激活 NF-κB 的8 和 RIP3 雙重基因敲除的小鼠的凋亡途徑及壞死途徑均得到阻淋巴細(xì)胞的堆積。文的立題依據(jù)究認(rèn)為 FADD 的主要功能為輔助 Caspase 8 的功能，F(xiàn)ADD 基10.5 天時(shí)死亡，與 Caspase 8 基因敲除小鼠具有相同的表型

圖 2.1 雙重基因敲除小鼠與對照小鼠.2 PCR 法確定小鼠基因型。共 3 種不同的基因型交配模式，子代小鼠（熟及死亡）中未見 FADD-/-RIP3+/+和 FADD-/-RIP3+/-小鼠，其余基因型德爾遺傳規(guī)律。表 2.1-2.3 分別說明三種交配模式下出生的子代小鼠的基況。表 2.1 FADD+/-RIP3+/-小鼠 x FADD+/-RIP3+/-小鼠Genotype FADD +/+ or +/- +/+ or +/- -/- -/-TotalRIP3 +/+ or +/- -/-+/+ or+/--/-total Actual 64 23 0 6 103


本文編號：3612735