離子通道是一類(lèi)介導(dǎo)各種無(wú)機(jī)離子通過(guò)疏水性細(xì)胞脂膜的膜蛋白,它們廣泛分布在各種細(xì)胞和組織中,通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外的離子濃度參與細(xì)胞膜電位建立并在各種生理活動(dòng)中行使功能,其結(jié)構(gòu)和功能正常是維持生命過(guò)程的基礎(chǔ)。分子克隆、蛋白結(jié)構(gòu)解析和膜片鉗等科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展推進(jìn)了離子通道生物物理學(xué)研究,同時(shí)也極大地促進(jìn)了離子通道與病理生理學(xué)之間關(guān)系的研究。免疫系統(tǒng)由免疫細(xì)胞、免疫組織和它們所分泌的免疫活性物質(zhì)構(gòu)成,在維護(hù)機(jī)體穩(wěn)態(tài),保護(hù)身體不受病毒、細(xì)菌和其它入侵者的干擾中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。研究表明,離子通道在免疫細(xì)胞中大量表達(dá)并參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。本文綜述了目前離子通道在免疫系統(tǒng)中的主要研究進(jìn)展,包括離子通道在免疫細(xì)胞中的表達(dá)及其所參與的免疫細(xì)胞活性調(diào)節(jié),離子通道介導(dǎo)離子流調(diào)控的淋巴細(xì)胞發(fā)育,以及離子通道在天然免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中的功能與作用機(jī)制。此外,本文還對(duì)目前相關(guān)研究中尚待回答的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題進(jìn)行了分析與展望,以期為未來(lái)進(jìn)一步探究離子通道在免疫系統(tǒng)中的功能提供參考。 

【文章來(lái)源】：生理學(xué)報(bào). 2019,71(06)北大核心CSCD

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【部分圖文】：

多種離子通道在T細(xì)胞中大量表達(dá)

在巨噬細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)鈣離子參與調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生、病原體的吞噬和吞噬體融合等多種生理過(guò)程。目前CRAC通道在巨噬細(xì)胞中的作用尚不明確，但是TRP通道在巨噬細(xì)胞中的功能已初現(xiàn)端倪[50]。研究顯示，在免疫疾病模型中，當(dāng)小鼠缺失Trpm2通道基因后，它們的巨噬細(xì)胞無(wú)法被活化，并且巨噬細(xì)胞合成細(xì)胞因子IFN-γ和白介素-12(interleukin 12,IL-12)的能力嚴(yán)重下調(diào)，因此更容易被感染單核細(xì)胞增多癥李斯特菌(L.monocytogenes)[51]。此外，如圖2A所示，在右旋糖酐硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型中，缺失Trpm2通道基因后，小鼠巨噬細(xì)胞中的NLRP3炎癥小體不能被活化，并且其外周單核細(xì)胞和結(jié)腸巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子如IFN-γ、IL-12和CXCL2(chemokine C-X-C motif ligand2，在人類(lèi)中為CXCL8)都大大減少，而向Trpm2通道基因缺失的小鼠外源轉(zhuǎn)入正常表達(dá)TRPM2通道的巨噬細(xì)胞可以改善這一情況[52,53]，表明TRPM2通道在巨噬細(xì)胞的免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。除TRPM2通道外，2018年Bimal N.Desai研究組的研究表明，TRPM亞家族中的TRPM7通道在巨噬細(xì)胞中大量表達(dá)，并且其介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流對(duì)脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)誘導(dǎo)的Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)的內(nèi)吞以及巨噬細(xì)胞的活化有重要作用，作用機(jī)制模式如圖2B所示。研究表明，TRPM7通道的存在與否雖不影響LPS-TLR4信號(hào)復(fù)合物的形成，但由TRPM7通道所介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流對(duì)于LPS-TLR4-CD14信號(hào)復(fù)合物的內(nèi)吞卻是必要的；當(dāng)Trpm7基因敲除或敲低后，轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和IRF3的磷酸化水平均表現(xiàn)出不同程度的下降，進(jìn)而降低了轉(zhuǎn)錄因子的活化水平并致使下游細(xì)胞因子Il1b、Tnfa、Rsad2、Ccl4的轉(zhuǎn)錄表達(dá)受限，最終削弱細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)[54]。此外，2010年Michael J.Caterina研究組的研究顯示TRPV亞家族中的TRPV2通道在巨噬細(xì)胞中也有表達(dá)，且在巨噬細(xì)胞的早期吞噬過(guò)程中發(fā)揮重要作用。如圖2C所示，當(dāng)巨噬細(xì)胞的磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K)、蛋白激酶B(又稱(chēng)Akt或者Rac)和Src激酶被活化后，TRPV2通道被招募到早期內(nèi)吞體上發(fā)揮功能；而下調(diào)巨噬細(xì)胞中TRPV2通道的表達(dá)，或用TRPV2通道的抑制劑處理巨噬細(xì)胞時(shí)，巨噬細(xì)胞吞噬和內(nèi)化底物的效率明顯降低，并且被敲除Trpv2基因的小鼠對(duì)單核細(xì)胞增多癥李斯特菌的抵抗能力也大大減弱，導(dǎo)致其存活率也遠(yuǎn)低于野生型小鼠[55]。此外，研究表明TRPV2通道也表達(dá)在粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中，并調(diào)控細(xì)胞遷移、酵母聚糖和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞吞噬，以及LPS誘導(dǎo)的TNF-α和IL-6的產(chǎn)生[56,57]。嚙齒動(dòng)物和人巨噬細(xì)胞中均有鉀離子通道的表達(dá)，包括電壓門(mén)控型鉀離子通道KV1.3和KV1.5、鈣離子激活的鉀離子通道KCa1.1和KCa3.1以及內(nèi)向整流鉀離子通道Kir2.1。其中KV1.3通道不僅參與調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的電生理活性[58]，在巨噬細(xì)胞的分化成熟、細(xì)胞的趨化遷移以及細(xì)胞活化過(guò)程中也發(fā)揮重要作用[59]。體外實(shí)驗(yàn)表明在巨噬細(xì)胞集落刺激因子刺激細(xì)胞分化成熟過(guò)程中以及LPS刺激巨噬細(xì)胞過(guò)程中，細(xì)胞中的KV1.3通道表達(dá)水平均呈上調(diào)趨勢(shì)；而敲除巨噬細(xì)胞中的KV1.3通道或者用其強(qiáng)效阻斷劑ShK處理細(xì)胞后，巨噬細(xì)胞的活化和遷移均受到嚴(yán)重影響[60]。此外，2018年Asrar B.Malik研究組的研究顯示巨噬細(xì)胞中表達(dá)雙孔鉀離子通道TWIK2(two-pore domain weak inwardly rectifying K+channel)，如圖2D所示，TWIK2通道和P2X7受體協(xié)同介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞鉀離子外流，對(duì)NLRP3炎癥小體的活化至關(guān)重要，敲除編碼TWIK2通道的Kcnk6基因或者用TWIK2通道的抑制劑奎寧處理巨噬細(xì)胞，會(huì)抑制NLRP3炎癥小體的活化以及敗血癥誘導(dǎo)的肺炎癥[61]，說(shuō)明TWIK2通道可能是抗炎治療的潛在靶點(diǎn)，具有重要的醫(yī)學(xué)研究意義。


本文編號(hào)：3452909