【摘要】：白細(xì)胞介素17(Interleukin 17,IL-17)主要由Th17細(xì)胞分泌,在炎癥反應(yīng)和諸多自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮重要作用。然而,有關(guān)IL-17信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控機(jī)制的研究非常有限。在本課題中,我們研究發(fā)現(xiàn)絲氨酸\蘇氨酸激酶TAO1(Thousand and one kinase 1,TAOK1)負(fù)向調(diào)控IL-17誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和炎癥反應(yīng)。在Hela細(xì)胞中干擾TAOK1可促進(jìn)MAPKs和P65信號(hào)通路活化,進(jìn)而上調(diào)IL-17誘導(dǎo)的細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生;而過(guò)表達(dá)TAOK1則抑制MAPKs和P65的激活。Hela細(xì)胞轉(zhuǎn)染TAOK1質(zhì)粒,免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)可檢測(cè)到TAOK1與內(nèi)源性IL-17RA結(jié)合。HEK293細(xì)胞共轉(zhuǎn)IL-17RA和TAOK1野生型及激酶活性突變質(zhì)粒,發(fā)現(xiàn)TAOK1與IL-17RA結(jié)合并不依賴其激酶活性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),TAOK1可抑制IL-17RA\Act1復(fù)合體的形成,并表現(xiàn)出TAOK1劑量依賴性。小鼠腸粘膜上皮細(xì)胞 TAOK1~(-/-)的小鼠在 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid(TNBS)誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎模型(Experimental model of inflammatory bowel disease,IBD)中表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的臨床癥狀以及病理變化,此結(jié)果可能與TAOK1~(-/-)促進(jìn)IL-17誘導(dǎo)的信號(hào)通路有關(guān)。我們還發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎病人的結(jié)腸組織中TAOK1表達(dá)降低。以上研究證明TAOK1參與調(diào)控IL-17誘導(dǎo)的自身免疫性疾病。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R392

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