【摘要】：【背景】在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi),圍繞內(nèi)向整流鉀離子通道亞型4.1(Inwardly rectifying potassium channel subtype 4.1,Kir4.1)的研究多集中于星形膠質(zhì)細胞。例如,星形膠質(zhì)細胞表達的Kir4.1通道在維持細胞靜息膜電位、緩沖胞外鉀離子濃度、調(diào)節(jié)細胞體積、促進谷氨酸重吸收等方面起著重要作用。我們的研究新發(fā)現(xiàn),Kir4.1通道在大腦的發(fā)育過程中還廣泛表達于NG2膠質(zhì)細胞。借助于NG2膠質(zhì)細胞條件性敲除Kir4.1轉(zhuǎn)基因小鼠,研究發(fā)現(xiàn)在成年小鼠腦內(nèi)海馬區(qū),NG2膠質(zhì)細胞表達的Kir4.1通道電流占總內(nèi)向鉀通道電流密度超80%。在小鼠急性腦缺血性中風模型中,NG2膠質(zhì)細胞首先表現(xiàn)為Kir4.1通道電流的明顯丟失。進一步研究表明,缺血損傷中NG2膠質(zhì)細胞表達的Kir4.1通道可能通過直接與少突膠質(zhì)細胞特異性蛋白(OSP/Claudin-11)的相互作用,從而進一步引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘在缺血中的損傷。以上研究的發(fā)現(xiàn)為缺血性中風的病理機制研究提供了新的假說,并為缺血性中風提供了潛在的治療靶點及策略。【目的】本課題研究NG2膠質(zhì)細胞表達的Kir4.1通道在小鼠急性腦缺血模型中所受的功能性影響,以及Kir4.1通道受損引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘損傷的病理發(fā)生機制。主要包括以下研究內(nèi)容:(1)NG2膠質(zhì)細胞在成熟大腦內(nèi)是否表達功能性Kir4.1通道;(2)急性腦缺血損傷對NG2膠質(zhì)細胞及其表達的Kir4.1通道的影響;(3)急性腦缺血損傷中,NG2膠質(zhì)細胞表達的Kir4.1通道受損與脫髓鞘的病理發(fā)生機制�！痉椒ā渴褂眉毙阅X片膜片鉗電生理記錄、全轉(zhuǎn)錄基因組測序、免疫組織化學、免疫印跡與免疫共沉淀、單細胞逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式反應、流式細胞分選、透射電鏡以及急性腦缺血性中風小鼠模型等多種實驗技術(shù)手段,對鉀離子通道的電生理特性、通道基因及蛋白水平表達、蛋白間相互作用以及腦缺血損傷后中樞髓鞘形態(tài)改變等進行分析檢測�！窘Y(jié)果】1.在小鼠大腦發(fā)育早期及成熟期,NG2膠質(zhì)細胞皆有功能性Kir4.1通道的表達。2.Kir4.1介導的通道電流密度占比超過80%,構(gòu)成了NG2膠質(zhì)細胞內(nèi)向鉀電流的最主要組成部分;且在tMCAO模型中,相較星形膠質(zhì)細胞,NG2膠質(zhì)細胞最先表現(xiàn)易損性。3.tMCAO模型中,NG2膠質(zhì)細胞表達的Kir4.1功能受損,可能直接通過與OSP蛋白相互作用的機制導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘損傷�！窘Y(jié)論】本實驗首次系統(tǒng)性揭示了成熟大腦內(nèi)NG2膠質(zhì)細胞表達功能性Kir4.1通道且在缺血性腦中風病損中,NG2膠質(zhì)細胞首先表現(xiàn)出Kir4.1通道電流缺失的易損性。研究還發(fā)現(xiàn)Kir4.1通道通過與OSP蛋白的直接相互作用引起腦缺血損傷后的中樞脫髓鞘病變。本研究同時發(fā)現(xiàn),NG2膠質(zhì)細胞的Kir4.1通道在大腦發(fā)育早期對髓鞘的形成起著關(guān)鍵性作用。
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R743;R-332

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本文編號：2785238